Glikoliz
Glikolizin metabolik yolu, bir dizi ara metabolit aracılığıyla glikozu pirüvata dönüştürür. Her kimyasal modifikasyon farklı bir enzim tarafından gerçekleştirilir. 1. ve 3. adımlar ATP tüketir ve 7. ve 10. adımlar ATP üretir. Glikoz molekülü başına 6-10. adımlar iki kez gerçekleştiğinden, bu net bir ATP üretimine yol açar. ⓘ
|
Glikoliz, glikozu (C6H12O6) pirüvik aside (CH3COCO2H) dönüştüren metabolik yoldur. Bu süreçte açığa çıkan serbest enerji, yüksek enerjili moleküller olan adenozin trifosfat (ATP) ve indirgenmiş nikotinamid adenin dinükleotid (NADH) oluşturmak için kullanılır. Glikoliz, enzimler tarafından katalizlenen on reaksiyondan oluşan bir dizidir. ⓘ
Glikoliz oksijen gerektirmeyen bir metabolik yoldur. Diğer türlerde glikolizin yaygın olarak görülmesi, bunun eski bir metabolik yol olduğunu göstermektedir. Gerçekten de, glikoliz ve paralel yolu olan pentoz fosfat yolunu oluşturan reaksiyonlar, Arkean okyanuslarının oksijensiz koşullarında, metal tarafından katalize edilen enzimlerin yokluğunda da meydana gelir. ⓘ
Çoğu organizmada glikoliz, hücrelerin sıvı kısmı olan sitozolde gerçekleşir. En yaygın glikoliz türü, Gustav Embden, Otto Meyerhof ve Jakub Karol Parnas tarafından keşfedilen Embden-Meyerhof-Parnas (EMP) yoludur. Glikoliz ayrıca Entner-Doudoroff yolu ve çeşitli heterofermentatif ve homofermentatif yollar gibi diğer yolları da ifade eder. Ancak buradaki tartışma Embden-Meyerhof-Parnas yolu ile sınırlı kalacaktır. ⓘ
Glikoliz yolu iki aşamaya ayrılabilir:
- Yatırım aşaması - ATP'nin tüketildiği aşama
- Verim aşaması - başlangıçta tüketilenden daha fazla ATP üretildiği aşama ⓘ
Glikoliz, glikozun enzimlerle pirüvik asite (pirüvat) kadar yıkılması olayıdır. Bütün canlılarda glikoliz reaksiyonları aynı şekilde gerçekleşir çünkü olaylar için tüm canlılarda aynı enzimler görevlidir. Başlangıçta glikozu aktifleştirmek için 2 ATP (Adenozin tri fosfat) harcanır. Reaksiyonlar sırasında 4 ATP(Adenozin tri fosfat) oluşturulur. 2 NADH meydana gelir. Oluşan NADH'lar oksijenli solunumda elektron taşıma sistemine aktarılır ve her birinden üçer ATP elde edilir. Oksijensiz solunumda ise NADH'lar son ürün evresinde tekrar yükseltgenerek bir sonraki glikoliz olayında kullanılır. Kısacası glikolizde substrat düzeyinde fosforilasyonla 4 ATP (Adenozin tri fosfat) üretilir. Ve 2ATP harcandığı için net kazanç 2 ATP (Adenozin tri fosfat)'dir. Ancak oluşan 2NADH iyonundan dolaylı olarak 6 ATP(Adenozin tri fosfat)ETS'den kazanılır. ⓘ
Glikolizde dikkat edilecek noktalardan biri de Fosfofruktokinaz enziminin katalizlediği Fruktoz 6 fosfat'tan Fruktoz 1,6 bifosfat oluşumudur. Bu basamak geri dönüşümsüz hız kısıtlayıcı basamak olup insülin,glukagon ve epinefrin hormonlarının kontrolünde aktive veya inaktive olur. Fruktoz 1,6 bifosfat daha sonra aldolaz enzimi kataliziyle Gliseraldehit 3-fosfat ve Dihidroksiaseton fosfat'ı oluşturur. ⓘ
Pirüvik asitin oluşturulmasına kadar kullanılan substratlar bütün canlılarda aynıdır (bazı kemosentetikler hariç). Bu bilgi canlılarda glikoliz reaksiyonlarını kontrol eden kalıtsal yapı ve enzim benzerliğini kanıtlar. ⓘ
Genel Bakış
Glikolizin genel reaksiyonu şöyledir:
Bu denklemde sembollerin kullanılması, oksijen atomları, hidrojen atomları ve yükler açısından dengesiz görünmesine neden olur. Atom dengesi iki fosfat (Pi) grubu tarafından sağlanır:
- Her biri bir hidrojen fosfat anyonu ([HPO4]2-) şeklinde bulunur ve toplam 2H+ katkısı sağlamak üzere ayrışır.
- Her biri bir adenozin difosfat (ADP) molekülüne bağlandığında bir oksijen atomu serbest bırakır ve toplam 2 O ⓘ
Yükler ADP ve ATP arasındaki farkla dengelenir. Hücresel ortamda, ADP'nin üç hidroksil grubu da -O- ve H+'ya ayrışarak ADP3- verir ve bu iyon Mg2+ ile iyonik bir bağ içinde bulunma eğilimindedir ve ADPMg- verir. ATP, ATPMg2- veren dört hidroksil grubuna sahip olması dışında aynı şekilde davranır. İki fosfat grubu üzerindeki gerçek yüklerle birlikte bu farklılıklar birlikte düşünüldüğünde, her iki taraftaki -4 net yükleri dengelenir. ⓘ
Basit fermantasyonlar için, bir molekül glikozun iki molekül piruvata metabolizması iki molekül ATP net verimine sahiptir. Çoğu hücre daha sonra kullanılan NAD+'yi "geri ödemek" ve etanol veya laktik asitten oluşan nihai bir ürün üretmek için başka reaksiyonlar gerçekleştirecektir. Birçok bakteri NAD+'yi yeniden oluşturmak için hidrojen alıcısı olarak inorganik bileşikler kullanır. ⓘ
Aerobik solunum yapan hücreler çok daha fazla ATP sentezler, ancak glikolizin bir parçası olarak değil. Bu ileri aerobik reaksiyonlar piruvat ve glikolizden gelen NADH + H+ kullanır. Ökaryotik aerobik solunum her bir glikoz molekülü için yaklaşık 34 ek ATP molekülü üretir, ancak bunların çoğu glikolizdeki substrat düzeyinde fosforilasyondan çok farklı bir mekanizma ile üretilir. ⓘ
Aerobik solunuma kıyasla anaerobik solunumun glikoz başına daha düşük enerji üretmesi, yağ asitleri gibi anaerobik olarak oksitlenebilir substratların alternatif kaynakları bulunmadığı sürece, hipoksik (düşük oksijen) koşullar altında yol boyunca daha fazla akışa neden olur. ⓘ
| Glikoliz, glukoneogenez, glikojenez ve glikojenoliz dahil olmak üzere yaygın monosakkaritlerin metabolizması ⓘ |
|---|
 |
Tarih
Bugün bilinen haliyle glikoliz yolunun tam olarak aydınlatılması neredeyse 100 yıl almıştır. Yolun bir bütün olarak anlaşılabilmesi için çok sayıda küçük deneyin sonuçlarının bir araya getirilmesi gerekmiştir. ⓘ
Glikolizi anlamaya yönelik ilk adımlar on dokuzuncu yüzyılda şarap endüstrisi ile başlamıştır. Fransız şarap endüstrisi, ekonomik nedenlerden ötürü şarabın neden bazen fermente olarak alkole dönüşmek yerine tatsızlaştığını araştırıyordu. Fransız bilim adamı Louis Pasteur 1850'lerde bu konuyu araştırdı ve deneylerinin sonuçları glikoliz yolunun aydınlatılmasına giden uzun yolu başlattı. Deneyleri, fermantasyonun canlı mikroorganizmalar olan mayaların etkisiyle gerçekleştiğini ve mayanın glikoz tüketiminin anaerobik koşullara kıyasla aerobik fermantasyon koşullarında azaldığını gösterdi (Pasteur etkisi). ⓘ
Glikolizin bileşen adımlarına ilişkin içgörü, 1890'larda Eduard Buchner'in hücresel olmayan fermantasyon deneyleri ile sağlanmıştır. Buchner, canlı olmayan bir maya özütü kullanarak, özütteki enzimlerin etkisiyle glikozun etanole dönüştürülmesinin mümkün olduğunu göstermiştir. Bu deney sadece biyokimyada devrim yaratmakla kalmadı, aynı zamanda daha sonraki bilim insanlarının bu yolu daha kontrollü bir laboratuvar ortamında analiz etmelerini sağladı. Bir dizi deneyde (1905-1911), bilim insanları Arthur Harden ve William Young glikolizin daha fazla parçasını keşfetti. Alkol fermantasyonu sırasında ATP'nin glikoz tüketimi üzerindeki düzenleyici etkilerini keşfettiler. Ayrıca glikoliz ara ürünü olarak bir bileşiğin rolüne ışık tuttular: fruktoz 1,6-bisfosfat. ⓘ
Fruktoz 1,6-bisfosfatın aydınlatılması, maya suyu glikoz ile inkübe edildiğinde CO2 seviyelerinin ölçülmesiyle gerçekleştirilmiştir. CO2 üretimi hızla artmış ve ardından yavaşlamıştır. Harden ve Young, karışıma inorganik bir fosfat (Pi) eklendiğinde bu sürecin yeniden başlayacağını belirtmiştir. Harden ve Young bu sürecin organik fosfat esterleri ürettiği sonucuna vardılar ve daha sonraki deneyler fruktoz difosfat (F-1,6-DP) elde etmelerini sağladı. ⓘ
Arthur Harden ve William Young, Nick Sheppard ile birlikte ikinci bir deneyde, fermantasyonun devam edebilmesi için ısıya duyarlı yüksek molekül ağırlıklı bir hücre altı fraksiyonu (enzimler) ve ısıya duyarsız düşük molekül ağırlıklı bir sitoplazma fraksiyonunun (ADP, ATP ve NAD+ ve diğer kofaktörler) birlikte gerekli olduğunu belirlediler. Bu deney, diyalize edilmiş (saflaştırılmış) maya suyunun fermente olamadığını ve hatta bir şeker fosfat oluşturamadığını gözlemleyerek başlamıştır. Bu karışım, kaynatılmış diyalize edilmemiş maya özütünün eklenmesiyle kurtarıldı. Maya özütünün kaynatılması tüm proteinleri inaktif hale getirir (onları denatüre eder). Kaynatılmış ekstrakt artı diyalize edilmiş meyve suyunun fermantasyonu tamamlayabilmesi, kofaktörlerin protein olmayan karakterde olduğunu göstermektedir. ⓘ
1920'lerde Otto Meyerhof, Buchner, Harden ve Young tarafından keşfedilen glikolizin birçok parçasını bir araya getirmeyi başardı. Meyerhof ve ekibi kas dokusundan farklı glikolitik enzimler elde etmeyi ve bunları birleştirerek glikojenden laktik aside giden yolu yapay olarak oluşturmayı başardı. ⓘ
Bir makalede Meyerhof ve bilim insanı Renate Junowicz-Kockolaty, fruktoz 1,6-difosfatı iki trioz fosfata ayıran reaksiyonu araştırdı. Önceki çalışmalar, bölünmenin 1,3-difosfoglikeraldehit artı bir oksitleyici enzim ve kozimaz yoluyla gerçekleştiğini öne sürüyordu. Meyerhoff ve Junowicz, izomeraz ve aldoz reaksiyonu için denge sabitinin inorganik fosfatlardan veya başka herhangi bir kozimaz veya oksitleyici enzimden etkilenmediğini bulmuştur. Ayrıca glikolizde olası bir ara ürün olarak difosfogliseraldehiti de ortadan kaldırdılar. ⓘ
Gustav Embden, 1930'larda tüm bu parçaların mevcut olmasıyla birlikte, bugün glikoliz olarak bildiğimiz yolun ayrıntılı, adım adım bir taslağını önerdi. Yolun inceliklerini belirlemedeki en büyük zorluklar, hızlı glikolitik reaksiyonların ara ürünlerinin çok kısa ömürlü ve düşük kararlı durum konsantrasyonlarından kaynaklanıyordu. 1940'lara gelindiğinde Meyerhof, Embden ve diğer birçok biyokimyacı nihayet glikoliz bulmacasını tamamlamıştı. İzole yolun anlaşılması, sonraki on yıllarda, düzenlemesinin ve diğer metabolik yollarla entegrasyonunun daha fazla detayını içerecek şekilde genişletilmiştir. ⓘ
Reaksiyonların sırası
Tepkilerin özeti
Heksokinaz
Glikoz 6-fosfat
Glikoz-6-fosfat
izomeraz
Fruktoz 6-fosfat
Fosfofruktokinaz-1
Fruktoz 1,6-bisfosfat
Fruktoz-bisfosfat
aldolaz
Dihidroksiaseton fosfat
+
Gliseraldehit 3-fosfat
Triosephosphate
izomeraz
2 × Gliseraldehit 3-fosfat
Gliseraldehit-3-fosfat
dehidrojenaz
2 × 1,3-Bisfosfogliserat
Fosfogliserat kinaz
2 × 3-Fosfogliserat
Fosfogliserat mutaz
2 × 2-Fosfogliserat
Fosfopiruvat
hidrataz (enolaz)
2 × Fosfoenolpiruvat
Piruvat kinaz
2 × Piruvat
Hazırlık aşaması
Glikolizin ilk beş adımı, glikozu iki üç karbonlu şeker fosfatına (G3P) dönüştürmek için enerji tükettiğinden hazırlık (veya yatırım) aşaması olarak kabul edilir. ⓘ
ⓘ
|
||||||||||||||||||||
İlk adım, glikoz 6-fosfat (G6P) oluşturmak için hekzokinaz adı verilen bir enzim ailesi tarafından glikozun fosforilasyonudur. Bu reaksiyon ATP tüketir, ancak glikoz konsantrasyonunu düşük tutarak glikozun plazma membranı taşıyıcıları yoluyla hücre içine sürekli taşınmasını sağlar. Buna ek olarak, glukozun dışarı sızmasını engeller - hücrede G6P için taşıyıcılar yoktur ve G6P'nin yüklü doğası nedeniyle hücre dışına serbest difüzyon önlenir. Glikoz alternatif olarak hücre içi nişasta ya da glikojenin fosforolizi ya da hidrolizinden de oluşabilir. ⓘ
Hayvanlarda, karaciğerde glukokinaz adı verilen bir hekzokinaz izozimi de kullanılır, bu izozimin glukoza afinitesi çok daha düşüktür (Km normal glisemi civarında) ve düzenleyici özellikleri farklıdır. Bu enzimin farklı substrat afinitesi ve alternatif regülasyonu, karaciğerin kan şekeri seviyelerinin korunmasındaki rolünün bir yansımasıdır. ⓘ
Kofaktörler: Mg2+
ⓘ
|
||||||||||||||||||||
G6P daha sonra glukoz fosfat izomeraz tarafından fruktoz 6-fosfat (F6P) olarak yeniden düzenlenir. Fruktoz da bu noktada fosforilasyon yoluyla glikolitik yola girebilir. ⓘ
Yapıdaki değişiklik, G6P'nin F6P'ye dönüştürüldüğü bir izomerizasyondur. Reaksiyonun gerçekleşmesi için fosfoglukoz izomeraz enzimi gerekir. Bu reaksiyon normal hücre koşulları altında serbestçe tersine çevrilebilir. Ancak, glikolizin bir sonraki adımı sırasında sürekli olarak tüketilen düşük F6P konsantrasyonu nedeniyle genellikle ileriye doğru yönlendirilir. Yüksek F6P konsantrasyonu koşulları altında, bu reaksiyon kolayca tersine işler. Bu olgu Le Chatelier İlkesi ile açıklanabilir. Bir keto şekere izomerizasyon, dördüncü reaksiyon adımında (aşağıda) karbanyon stabilizasyonu için gereklidir.
ⓘ
|
||||||||||||||||||||
Bu adımda başka bir ATP'nin enerji harcaması 2 şekilde gerekçelendirilir: Glikolitik süreç (bu adıma kadar) geri döndürülemez hale gelir ve sağlanan enerji molekülün dengesini bozar. Fosfofruktokinaz 1 (PFK-1) tarafından katalize edilen reaksiyon ATP'nin hidrolizine (enerjik olarak elverişli bir adım) bağlı olduğundan, özünde geri döndürülemezdir ve glukoneogenez sırasında ters dönüşümü yapmak için farklı bir yol kullanılmalıdır. Bu da reaksiyonu kilit bir düzenleyici nokta haline getirir (aşağıya bakınız). Bu aynı zamanda hız sınırlayıcı adımdır. ⓘ
Ayrıca, ikinci fosforilasyon olayı, glikolizin bir sonraki adımında iki yüklü grubun (sadece bir yerine) oluşmasına izin vermek için gereklidir ve substratların hücre dışına serbest difüzyonunun önlenmesini sağlar. ⓘ
Aynı reaksiyon çoğu bitkide, bazı bakterilerde, arkelerde ve protistlerde bulunan ancak hayvanlarda bulunmayan pirofosfat bağımlı fosfofruktokinaz (PFP veya PPi-PFK) tarafından da katalize edilebilir. Bu enzim ATP yerine fosfat donörü olarak pirofosfat (PPi) kullanır. Bu tersinir bir reaksiyondur ve glikolitik metabolizmanın esnekliğini artırır. Arke türlerinde daha nadir bir ADP bağımlı PFK enzim varyantı tanımlanmıştır. ⓘ
Kofaktörler: Mg2+
ⓘ
|
||||||||||||||||||||||||||
Önceki reaksiyonda molekülün dengesinin bozulması, heksoz halkasının aldolaz tarafından iki trioz şekere bölünmesini sağlar: dihidroksiaseton fosfat (bir ketoz) ve gliseraldehit 3-fosfat (bir aldoz). İki aldolaz sınıfı vardır: hayvanlarda ve bitkilerde bulunan sınıf I aldolazlar ve mantarlarda ve bakterilerde bulunan sınıf II aldolazlar; iki sınıf ketoz halkasını ayırmak için farklı mekanizmalar kullanır. ⓘ
Karbon-karbon bağı bölünmesinde delokalize olan elektronlar alkol grubu ile birleşir. Ortaya çıkan karbanyon, rezonans yük dağılımı yoluyla karbanyonun kendi yapısı ve yüklü bir iyon prostetik grubunun varlığı ile stabilize edilir.
ⓘ
|
||||||||||||||||||||
Triosefosfat izomeraz, dihidroksiaseton fosfatı hızla gliseraldehit 3-fosfat (GADP) ile birbirine dönüştürerek glikolize doğru ilerler. Bu, dihidroksiaseton fosfatı gliseraldehit 3-fosfatla aynı yola yönlendirerek düzenlemeyi basitleştirdiği için avantajlıdır. ⓘ
Ödeme aşaması
Glikolizin ikinci yarısı, enerji açısından zengin ATP ve NADH moleküllerinin net kazancı ile karakterize edilen ödeme fazı olarak bilinir. Glikoz hazırlık aşamasında iki trioz şekere yol açtığından, ödeme aşamasındaki her reaksiyon glikoz molekülü başına iki kez gerçekleşir. Bu, 2 NADH molekülü ve 4 ATP molekülü verir ve glikoz başına glikolitik yoldan net 2 NADH molekülü ve 2 ATP molekülü kazanılmasına yol açar. ⓘ
ⓘ
|
||||||||||||||||||||
Trioz şekerlerin aldehit grupları oksitlenir ve bunlara inorganik fosfat eklenerek 1,3-bifosfogliserat oluşturulur. ⓘ
Hidrojen, her trioz için NADH + H+ vermek üzere bir hidrojen taşıyıcısı olan iki NAD+ molekülünü indirgemek için kullanılır. ⓘ
Hidrojen atomu dengesi ve yük dengesinin her ikisi de korunur çünkü fosfat (Pi) grubu aslında ekstra H+ iyonuna katkıda bulunmak için ayrışan ve her iki tarafta da -3 net yük veren bir hidrojen fosfat anyonu (HPO2-4) şeklinde bulunur. ⓘ
Burada, inorganik fosfata benzer bir anyon olan arsenat ([AsO4]3-), 1-arseno-3-fosfogliserat oluşturmak için bir substrat olarak fosfatın yerini alabilir. Ancak bu kararsızdır ve yolun bir sonraki adımında ara madde olan 3-fosfogliserat oluşturmak üzere kolayca hidrolize olur. Bu adımın atlanmasının bir sonucu olarak, reaksiyon devam etse bile, bir sonraki reaksiyonda 1-3 bisfosfogliserattan üretilen ATP molekülü yapılmayacaktır. Sonuç olarak, arsenat glikolizin bir bağlayıcısıdır.
ⓘ
|
||||||||||||||||||||
Bu adım, bir fosfat grubunun fosfogliserat kinaz tarafından 1,3-bifosfogliserattan ADP'ye enzimatik transferidir ve ATP ve 3-fosfogliserat oluşturur. Bu adımda glikoliz başabaş noktasına ulaşmıştır: 2 molekül ATP tüketilmiştir ve artık 2 yeni molekül sentezlenmiştir. Substrat düzeyindeki iki fosforilasyon adımından biri olan bu adım ADP gerektirir; dolayısıyla hücrede bol miktarda ATP (ve az miktarda ADP) olduğunda bu reaksiyon gerçekleşmez. ATP metabolize olmadığında nispeten hızlı bir şekilde bozunduğundan, bu glikolitik yolda önemli bir düzenleyici noktadır. ⓘ
ADP aslında ADPMg- ve ATP ATPMg2- olarak bulunur ve her iki taraftaki -5 yükleri dengeler. ⓘ
Kofaktörler: Mg2+
ⓘ
|
||||||||||||||||||||
Fosfogliserat mutaz 3-fosfogliseratı 2-fosfogliserata izomerize eder.
ⓘ
|
||||||||||||||||||||
Enolaz daha sonra 2-fosfogliseratı fosfoenolpiruvata dönüştürür. Bu reaksiyon E1cB mekanizmasını içeren bir eliminasyon reaksiyonudur. ⓘ
Kofaktörler: 2 Mg2+, substratın karboksilat grubu ile koordine olmak için bir "konformasyonel" iyon ve dehidrasyona katılan bir "katalitik" iyon.
ⓘ
|
||||||||||||||||||||
Son bir substrat düzeyinde fosforilasyon artık piruvat kinaz enzimi aracılığıyla bir piruvat molekülü ve bir ATP molekülü oluşturur. Bu, fosfogliserat kinaz adımına benzer şekilde ek bir düzenleyici adım olarak hizmet eder. ⓘ
Kofaktörler: Mg2+ ⓘ
Biyokimyasal mantık
Birden fazla düzenleme noktasının varlığı, bu noktalar arasındaki ara maddelerin glikoliz yoluna başka süreçlerle girip çıktığını gösterir. Örneğin, ilk düzenlenmiş adımda, hekzokinaz glukozu glukoz-6-fosfata dönüştürür. Bu ara madde glikoliz yolunda devam etmek yerine glikojen veya nişasta gibi glikoz depolama moleküllerine dönüştürülebilir. Ters reaksiyon, örneğin glikojenin parçalanması, esas olarak glikoz-6-fosfat üretir; reaksiyonda çok az serbest glikoz oluşur. Bu şekilde üretilen glukoz-6-fosfat ilk kontrol noktasından sonra glikolize girebilir. ⓘ
İkinci düzenlenmiş adımda (glikolizin üçüncü adımı), fosfofruktokinaz fruktoz-6-fosfatı fruktoz-1,6-bisfosfata dönüştürür, bu da gliseraldehit-3-fosfat ve dihidroksiaseton fosfata dönüşür. Dihidroksiaseton fosfat, trigliserit oluşturmak için kullanılabilen gliserol-3-fosfata dönüştürülerek glikolizden çıkarılabilir. Tersine, trigliseritler yağ asitlerine ve gliserole parçalanabilir; ikincisi de ikinci kontrol noktasından sonra glikolize girebilen dihidroksiaseton fosfata dönüştürülebilir. ⓘ
Serbest enerji değişiklikleri
| Bileşik | Konsantrasyon / mM ⓘ |
|---|---|
| Glikoz | 5.0 |
| Glikoz-6-fosfat | 0.083 |
| Fruktoz-6-fosfat | 0.014 |
| Fruktoz-1,6-bisfosfat | 0.031 |
| Dihidroksiaseton fosfat | 0.14 |
| Gliseraldehit-3-fosfat | 0.019 |
| 1,3-Bisfosfogliserat | 0.001 |
| 2,3-Bisfosfogliserat | 4.0 |
| 3-Fosfogliserat | 0.12 |
| 2-Fosfogliserat | 0.03 |
| Fosfoenolpiruvat | 0.023 |
| Piruvat | 0.051 |
| ATP | 1.85 |
| ADP | 0.14 |
| Pi | 1.0 |
Glikoliz yolundaki her adım için serbest enerjideki değişim, ΔG, ΔG = ΔG°' + RTln Q kullanılarak hesaplanabilir, burada Q reaksiyon bölümüdür. Bu, metabolitlerin konsantrasyonlarının bilinmesini gerektirir. NAD+ ve NADH konsantrasyonları dışında tüm bu değerler eritrositler için mevcuttur. Sitoplazmadaki NAD+'nin NADH'ye oranı yaklaşık 1000'dir, bu da gliseraldehit-3-fosfatın oksidasyonunu (adım 6) daha elverişli hale getirir. ⓘ
Her bir adımın ölçülen konsantrasyonları ve standart serbest enerji değişimleri kullanılarak gerçek serbest enerji değişimi hesaplanabilir. (Bunun ihmal edilmesi çok yaygındır - hücrelerdeki ATP hidrolizinin delta G'si, ders kitaplarında belirtilen ATP hidrolizinin standart serbest enerji değişimi değildir). ⓘ
| Adım | Reaksiyon | ΔG°' / (kJ/mol) | ΔG / (kJ/mol) ⓘ |
|---|---|---|---|
| 1 | Glikoz + ATP4- → Glikoz-6-fosfat2- + ADP3- + H+ | −16.7 | −34 |
| 2 | Glukoz-6-fosfat2- → Fruktoz-6-fosfat2- | 1.67 | −2.9 |
| 3 | Fruktoz-6-fosfat2- + ATP4- → Fruktoz-1,6-bisfosfat4- + ADP3- + H+ | −14.2 | −19 |
| 4 | Fruktoz-1,6-bisfosfat4- → Dihidroksiaseton fosfat2- + Gliseraldehit-3-fosfat2- | 23.9 | −0.23 |
| 5 | Dihidroksiaseton fosfat2- → Gliseraldehit-3-fosfat2- | 7.56 | 2.4 |
| 6 | Gliseraldehit-3-fosfat2- + Pi2- + NAD+ → 1,3-Bisfosfogliserat4- + NADH + H+ | 6.30 | −1.29 |
| 7 | 1,3-Bisfosfogliserat4- + ADP3- → 3-Fosfogliserat3- + ATP4- | −18.9 | 0.09 |
| 8 | 3-Fosfogliserat3- → 2-Fosfogliserat3- | 4.4 | 0.83 |
| 9 | 2-Fosfogliserat3- → Fosfoenolpiruvat3- + H2O | 1.8 | 1.1 |
| 10 | Fosfoenolpiruvat3- + ADP3- + H+ → Piruvat- + ATP4- | −31.7 | −23.0 |
Bir eritrositteki metabolitlerin fizyolojik konsantrasyonlarının ölçülmesinden, glikolizdeki adımların yaklaşık yedisinin bu hücre tipi için dengede olduğu anlaşılmaktadır. Adımlardan üçü - büyük negatif serbest enerji değişikliklerine sahip olanlar - dengede değildir ve geri dönüşümsüz olarak adlandırılır; bu tür adımlar genellikle düzenlemeye tabidir. ⓘ
Şekilde Adım 5 diğer adımların arkasında gösterilmiştir, çünkü bu adım gliseraldehit-3-fosfat ara maddesinin konsantrasyonunu azaltabilen veya artırabilen bir yan reaksiyondur. Bu bileşik, katalitik olarak mükemmel bir enzim olan trioz fosfat izomeraz enzimi tarafından dihidroksiaseton fosfata dönüştürülür; hızı o kadar hızlıdır ki reaksiyonun dengede olduğu varsayılabilir. ΔG'nin sıfır olmaması, eritrositteki gerçek konsantrasyonların tam olarak bilinmediğini gösterir. ⓘ
Düzenleme
Glikolizi katalize eden enzimler, yol boyunca genel akışı kontrol etmek için bir dizi biyolojik mekanizma aracılığıyla düzenlenir. Bu, hem durağan bir ortamda homeostatis hem de değişen bir ortama veya ihtiyaca metabolik adaptasyon için hayati önem taşır. Bazı enzimler için düzenlemenin ayrıntıları türler arasında oldukça korunurken, diğerleri büyük ölçüde değişir. ⓘ
- Gen İfadesi: İlk olarak, glikolitik enzimlerin hücresel konsantrasyonları, transkripsiyon faktörleri aracılığıyla gen ifadesinin düzenlenmesi yoluyla modüle edilir ve birkaç glikoliz enziminin kendisi de çekirdekte düzenleyici protein kinazlar olarak hareket eder.
- Metabolitler tarafından allosterik inhibisyon ve aktivasyon: Özellikle ATP gibi metabolitler tarafından hız sınırlayıcı enzimlerin son ürün inhibisyonu, yolun negatif geri besleme düzenlemesi olarak hizmet eder.
- Protein-protein etkileşimleri (PPI) ile allosterik inhibisyon ve aktivasyon. Aslında, bazı proteinler birden fazla glikolitik enzimle etkileşime girer ve bunları düzenler.
- Post-translasyonel modifikasyon (PTM). Özellikle fosforilasyon ve defosforilasyon, karaciğerde piruvat kinazın düzenlenmesinde önemli bir mekanizmadır.
- Lokalizasyon ⓘ
Hayvanlarda insülin ile düzenleme
Hayvanlarda, kan glikoz seviyelerinin karaciğer ile birlikte pankreas tarafından düzenlenmesi homeostazın hayati bir parçasıdır. Pankreas adacıklarındaki beta hücreleri kan glikoz konsantrasyonuna duyarlıdır. Kan glikoz konsantrasyonundaki bir artış, kana insülin salgılamalarına neden olur, bu da özellikle karaciğer, aynı zamanda yağ ve kas hücreleri üzerinde bir etkiye sahiptir ve bu dokuların kandan glikozu uzaklaştırmasına neden olur. Kan şekeri düştüğünde pankreatik beta hücreleri insülin üretimini durdurur, bunun yerine komşu pankreatik alfa hücrelerini uyararak kana glukagon salgılamalarını sağlar. Bu da karaciğerin depolanmış glikojeni parçalayarak ve glukoneogenez yoluyla kana glukoz salmasına neden olur. Kan glikoz seviyesindeki düşüş özellikle hızlı veya şiddetli ise, diğer glikoz sensörleri adrenal bezlerden kana epinefrin salınmasına neden olur. Bu, glukoz metabolizması üzerinde glukagon ile aynı etkiye sahiptir, ancak etkisi daha belirgindir. Karaciğerde glukagon ve epinefrin, glikoliz, yağ asidi sentezi, kolesterol sentezi, glukoneogenez ve glikojenolizin anahtar, hız sınırlayıcı enzimlerinin fosforilasyonuna neden olur. İnsülin bu enzimler üzerinde tam tersi bir etkiye sahiptir. Bu enzimlerin fosforilasyonu ve defosforilasyonu (nihayetinde kandaki glikoz seviyesine yanıt olarak), bu yolların karaciğer, yağ ve kas hücrelerinde kontrol edildiği baskın yöntemdir. Dolayısıyla fosfofruktokinazın fosforilasyonu glikolizi inhibe ederken, insülin etkisiyle fosforilasyonunun azalması glikolizi uyarır. ⓘ
Hız sınırlayıcı enzimlerin düzenlenmesi
Üç düzenleyici enzim hekzokinaz (veya karaciğerde glukokinaz), fosfofruktokinaz ve piruvat kinazdır. Glikolitik yoldan geçen akı, hücrenin hem içindeki hem de dışındaki koşullara yanıt olarak ayarlanır. Glikolizi düzenleyen iç faktörler bunu öncelikle hücrenin ihtiyaçları için yeterli miktarlarda ATP sağlamak için yapar. Dış faktörler öncelikle yemeklerden sonra kandan büyük miktarlarda glikozu uzaklaştırabilen (böylece doku tipine bağlı olarak fazla glikozu yağ veya glikojen olarak depolayarak hiperglisemiyi önleyen) karaciğer, yağ dokusu ve kaslar üzerinde etkilidir. Karaciğer de öğünler arasında, açlık ve egzersiz sırasında kana glikoz salgılayabilir ve böylece glikojenoliz ve glukoneogenez yoluyla hipoglisemiyi önleyebilir. Bu son reaksiyonlar karaciğerdeki glikolizin durmasıyla aynı zamana denk gelir. ⓘ
Ayrıca hekzokinaz ve glukokinaz hormonal etkilerden bağımsız olarak glukozun farklı dokulardaki hücrelere giriş noktalarında kontrol görevi görür. Heksokinaz hücredeki glukoz-6-fosfat (G6P) seviyesine ya da glukokinaz durumunda kandaki şeker seviyesine yanıt vererek farklı dokulardaki glikolitik yolun tamamen hücre içi kontrolünü sağlar (aşağıya bakınız). ⓘ
Glikoz hekzokinaz veya glukokinaz tarafından G6P'ye dönüştürüldüğünde, ya glikojene dönüştürülmek üzere glikoz-1-fosfata (G1P) dönüştürülebilir ya da alternatif olarak glikoliz yoluyla piruvata dönüştürülür, bu da mitokondriyona girer ve burada asetil-CoA'ya ve ardından sitrata dönüştürülür. Fazla sitrat mitokondriyondan sitozole geri ihraç edilir, burada ATP sitrat liyaz asetil-CoA ve oksaloasetatı (OAA) yeniden oluşturur. Asetil-CoA daha sonra yağ asidi sentezi ve kolesterol sentezi için kullanılır, bu da kandaki konsantrasyonu yüksek olduğunda fazla glikozu kullanmanın iki önemli yoludur. Bu reaksiyonları katalize eden hız sınırlayıcı enzimler, insülinin karaciğer hücreleri üzerindeki etkisiyle defosforile edildiklerinde bu işlevleri yerine getirirler. Öğünler arasında, açlık, egzersiz veya hipoglisemi sırasında kana glukagon ve epinefrin salınır. Bu, karaciğer glikojeninin tekrar G6P'ye dönüştürülmesine ve daha sonra karaciğere özgü glikoz 6-fosfataz enzimi tarafından glikoza dönüştürülmesine ve kana salınmasına neden olur. Glukagon ve epinefrin ayrıca karbonhidrat olmayan substratları G6P'ye dönüştüren glukoneogenezi uyarır, bu da glikojenden elde edilen G6P'ye katılır veya karaciğer glikojen deposu tükendiğinde onun yerine geçer. Beyin çoğu koşulda enerji kaynağı olarak glikoz kullandığından, bu beyin fonksiyonu için kritik öneme sahiptir. Özellikle fosfofruktokinazın, ama aynı zamanda bir dereceye kadar piruvat kinazın eş zamanlı fosforilasyonu, glikolizin glukoneogenez ve glikojenolizle aynı anda gerçekleşmesini önler. ⓘ
Heksokinaz ve glukokinaz
Tüm hücreler, hücreye giren glikozun glikoz-6-fosfata (G6P) dönüşümünü katalize eden hekzokinaz enzimini içerir. Hücre zarı G6P'ye karşı geçirimsiz olduğundan, hekzokinaz esasen glikozu artık kaçamayacağı hücrelere taşımak için görev yapar. Hekzokinaz, hücredeki yüksek G6P seviyeleri tarafından inhibe edilir. Dolayısıyla glikozun hücrelere giriş hızı kısmen G6P'nin glikoliz ve glikojen sentezi (glikojen depolayan hücrelerde, yani karaciğer ve kaslarda) yoluyla ne kadar hızlı atılabileceğine bağlıdır. ⓘ
Glukokinaz, hekzokinazın aksine G6P tarafından inhibe edilmez. Karaciğer hücrelerinde bulunur ve yalnızca kandaki glikoz bol olduğunda hücreye giren glikozu fosforile ederek glikoz-6-fosfat (G6P) oluşturur. Bu, karaciğerdeki glikolitik yolun ilk adımıdır, bu nedenle bu organdaki glikolitik yolun ek bir kontrol katmanı sağlar. ⓘ
Fosfofruktokinaz
Fosfofruktokinaz, glikolitik yolda önemli bir kontrol noktasıdır, çünkü geri dönüşümsüz adımlardan biridir ve AMP ve fruktoz 2,6-bisfosfat (F2,6BP) gibi anahtar allosterik efektörlere sahiptir. ⓘ
Fruktoz 2,6-bisfosfat (F2,6BP), F6P ikinci bir fosfofruktokinaz (PFK2) tarafından fosforile edildiğinde sentezlenen çok güçlü bir fosfofruktokinaz (PFK-1) aktivatörüdür. Karaciğerde, kan şekeri düşük olduğunda ve glukagon cAMP'yi yükselttiğinde, PFK2 protein kinaz A tarafından fosforile edilir. Fosforilasyon PFK2'yi inaktive eder ve bu protein üzerindeki başka bir alan, F2,6BP'yi tekrar F6P'ye dönüştüren fruktoz bisfosfataz-2 olarak aktif hale gelir. Hem glukagon hem de epinefrin karaciğerde yüksek cAMP seviyelerine neden olur. Daha düşük karaciğer fruktoz-2,6-bisfosfat seviyelerinin sonucu, fosfofruktokinaz aktivitesinde bir azalma ve fruktoz 1,6-bisfosfataz aktivitesinde bir artıştır, böylece glukoneogenez (özünde, "tersine glikoliz") tercih edilir. Karaciğerin bu hormonlara tepkisi kana glikoz salmak olduğundan, bu tür durumlarda karaciğerin rolü ile tutarlıdır. ⓘ
ATP, PFK enzimi üzerindeki allosterik efektör bölgesi için AMP ile rekabet eder. Hücrelerdeki ATP konsantrasyonları AMP'den çok daha yüksektir, tipik olarak 100 kat daha yüksektir, ancak ATP konsantrasyonu fizyolojik koşullar altında yaklaşık %10'dan fazla değişmezken, ATP'deki %10'luk bir düşüş AMP'de 6 kat artışa neden olur. Dolayısıyla, ATP'nin allosterik bir efektör olarak uygunluğu tartışmalıdır. AMP'deki artış, hücredeki enerji yükündeki azalmanın bir sonucudur. ⓘ
Sitrat, ATP'nin inhibitör etkisini artırarak in vitro test edildiğinde fosfofruktokinazı inhibe eder. Ancak bunun in vivo anlamlı bir etki olduğu şüphelidir, çünkü sitozoldeki sitrat esas olarak yağ asidi ve kolesterol sentezi için asetil-CoA'ya dönüşümde kullanılır. ⓘ
P53 ile indüklenen bir enzim olan TIGAR, fosfofruktokinazın düzenlenmesinden sorumludur ve oksidatif strese karşı koruma sağlar. TIGAR, F2,6BP'yi düzenleyen çift fonksiyonlu tek bir enzimdir. F6P üreten karbon-2'deki fosfatı parçalayan bir fosfataz (fruktuoz-2,6-bisfosfataz) olarak davranabilir. Aynı zamanda F2,6BP üreten F6P'nin karbon-2'sine bir fosfat ekleyen bir kinaz (PFK2) olarak da davranabilir. İnsanlarda TIGAR proteini C12orf5 geni tarafından kodlanır. TIGAR enzimi, glikoz-6-fosfata (G6P) izomerize olan fruktoz-6-fosfat (F6P) birikimi yaratarak glikolizin ilerlemesini engelleyecektir. G6P birikimi karbonları pentoz fosfat yoluna aktaracaktır. ⓘ
Piruvat kinaz
Glikolizin son adımı piruvat kinaz tarafından piruvat ve başka bir ATP oluşturmak üzere katalize edilir. Farklı dokularda büyük ölçüde değişiklik gösterebilen bir dizi farklı transkripsiyonel, kovalent ve kovalent olmayan düzenleme mekanizması tarafından düzenlenir. Örneğin, karaciğerde piruvat kinaz glikoz mevcudiyetine bağlı olarak düzenlenir. Açlık sırasında (glukoz yokken), glukagon protein kinaz A'yı aktive eder ve bu da piruvat kinazı inhibe etmek için fosforile eder. Kan şekerindeki bir artış, protein fosfataz 1'i aktive eden insülinin salgılanmasına yol açar, bu da pirüvat kinazın fosforilasyonunun giderilmesine ve yeniden aktive edilmesine yol açar. Bu kontroller piruvat kinazın ters reaksiyonu katalize eden enzimlerle (piruvat karboksilaz ve fosfoenolpiruvat karboksikinaz) aynı anda aktif olmasını engelleyerek boşuna bir döngüyü önler. Buna karşılık, kasta bulunan piruvat kinazın izoformu protein kinaz A'dan (bu dokuda adrenalin tarafından aktive edilir) etkilenmez, böylece glikoliz açlık sırasında bile kaslarda aktif kalır. ⓘ
Glikoliz sonrası süreçler
Genel glikoliz süreci şöyledir:
- Glikoz + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi → 2 piruvat + 2 NADH + 2 H+ + 2 ATP ⓘ
Eğer glikoliz sonsuza kadar devam etseydi, tüm NAD+ tükenir ve glikoliz dururdu. Glikolizin devam edebilmesi için organizmaların NADH'yi tekrar NAD+'ya oksitleyebilmesi gerekir. Bunun nasıl yapılacağı, hangi harici elektron alıcısının mevcut olduğuna bağlıdır. ⓘ
NAD+'nin anoksik rejenerasyonu
Bunu yapmanın bir yöntemi basitçe piruvatın oksidasyon yapmasını sağlamaktır; bu süreçte piruvat, laktik asit fermantasyonu adı verilen bir süreçte laktata (laktik asidin eşlenik bazı) dönüştürülür:
- Piruvat + NADH + H+ → laktat + NAD+ ⓘ
Bu süreç yoğurt yapımında kullanılan bakterilerde meydana gelir (laktik asit sütün kesilmesine neden olur). Bu süreç aynı zamanda hipoksik (veya kısmen anaerobik) koşullar altındaki hayvanlarda, örneğin oksijensiz kalan aşırı çalışan kaslarda da meydana gelir. Birçok dokuda bu, enerji için hücresel bir son çaredir; çoğu hayvan dokusu anaerobik koşulları uzun süre tolere edemez. ⓘ
Maya gibi bazı organizmalar, etanol fermantasyonu adı verilen bir süreçte NADH'yi tekrar NAD+'ya dönüştürür. Bu süreçte piruvat önce asetaldehit ve karbondioksite, ardından da etanole dönüştürülür. ⓘ
Laktik asit fermantasyonu ve etanol fermantasyonu oksijen yokluğunda gerçekleşebilir. Bu anaerobik fermantasyon, birçok tek hücreli organizmanın tek enerji kaynağı olarak glikolizi kullanmasına olanak tanır. ⓘ
NAD+'nin anoksik rejenerasyonu, omurgalılarda sadece kısa ve yoğun egzersizler sırasında, insanlarda maksimal efor sırasında 10 saniye ile 2 dakika arasında değişen bir süre için etkili bir enerji üretim aracıdır. (Daha düşük egzersiz yoğunluklarında, foklar, balinalar ve diğer suda yaşayan omurgalılar gibi dalgıç hayvanlarda kas aktivitesini çok daha uzun süreler boyunca devam ettirebilir). Bu koşullar altında NAD+, NADH'nin elektronlarını laktat oluşturmak üzere piruvata bağışlamasıyla yenilenir. Bu da glikoz molekülü başına 2 ATP molekülü ya da glikozun enerji potansiyelinin yaklaşık %5'ini üretir (bakterilerde 38 ATP molekülü). Ancak ATP'nin bu şekilde üretilme hızı oksidatif fosforilasyonun yaklaşık 100 katıdır. Hidrojen iyonları kasta biriktiğinde sitoplazmadaki pH hızla düşer ve sonunda glikolizde yer alan enzimleri inhibe eder. ⓘ
Ağır egzersiz sırasında kaslarda oluşan yanma hissi, aerobik metabolizmanın artık kasların enerji taleplerine ayak uyduramadığı durumlarda, glikoz oksidasyonundan karbondioksit ve suya glikoz fermantasyonuna geçiş sırasında hidrojen iyonlarının salınmasına bağlanabilir. Bu hidrojen iyonları laktik asidin bir parçasını oluşturur. Vücut, düşük oksijen koşulları altında ATP üretmek için bu daha az verimli ancak daha hızlı yönteme geri döner. Bunun, oksijen 2000 ila 2500 milyon yıl önce atmosferde yüksek konsantrasyonlara ulaşmadan önceki organizmalarda birincil enerji üretim aracı olduğu düşünülmektedir ve bu nedenle hücrelerde NAD+'nin aerobik olarak yenilenmesinden daha eski bir enerji üretim biçimini temsil eder. ⓘ
Memelilerde karaciğer bu fazla laktatı aerobik koşullar altında tekrar piruvata dönüştürerek atar; bkz Cori döngüsü. ⓘ
Piruvatın laktata fermantasyonu bazen "anaerobik glikoliz" olarak da adlandırılır, ancak glikoliz oksijen varlığına veya yokluğuna bakılmaksızın piruvat üretimi ile sona erer. ⓘ
Yukarıdaki iki fermantasyon örneğinde, NADH iki elektronun piruvata aktarılmasıyla oksitlenir. Bununla birlikte, anaerobik bakteriler hücresel solunumda terminal elektron alıcıları olarak çok çeşitli bileşikler kullanır: nitratlar ve nitritler gibi azotlu bileşikler; sülfatlar, sülfitler, sülfür dioksit ve elemental sülfür gibi sülfür bileşikleri; karbon dioksit; demir bileşikleri; manganez bileşikleri; kobalt bileşikleri ve uranyum bileşikleri. ⓘ
NAD+'nin aerobik rejenerasyonu ve piruvatın atılması
Aerobik organizmalarda, havadaki oksijeni son elektron alıcısı olarak kullanmak için karmaşık bir mekanizma geliştirilmiştir.
- İlk olarak, glikoliz tarafından üretilen NADH + H+ oksitlenmek üzere mitokondriye aktarılmalı ve böylece glikolizin devam etmesi için gerekli olan NAD+ yeniden üretilmelidir. Ancak iç mitokondriyal membran NADH ve NAD+ için geçirimsizdir. Bu nedenle elektronları NADH'den mitokondriyal membran boyunca taşımak için iki "mekik" kullanılır. Bunlar malat-aspartat mekiği ve gliserol fosfat mekiğidir. İlkinde NADH'den gelen elektronlar malat oluşturmak üzere sitozolik oksaloasetata aktarılır. Malat daha sonra iç mitokondriyal zardan mitokondriyal matrikse geçer ve burada NAD+ tarafından reoksidize edilerek mitokondriyal oksaloasetat ve NADH oluşturur. Oksaloasetat daha sonra mitokondriyon dışına kolayca taşınan aspartata dönüştürülerek sitozole geri dönüştürülür. Gliserol fosfat mekiğinde sitozolik NADH'den gelen elektronlar, dış mitokondriyal zarı kolayca geçen gliserol-3-fosfat oluşturmak üzere dihidroksiasetona aktarılır. Gliserol-3-fosfat daha sonra elektronlarını NAD+ yerine FAD'ye bağışlayarak dihidroksiasetona yeniden oksitlenir. Bu reaksiyon iç mitokondriyal membranda gerçekleşir ve FADH2'nin elektronlarını doğrudan elektron taşıma zincirinin bir parçası olan koenzim Q'ya (ubikinon) bağışlamasına izin verir, bu da sonuçta elektronları su oluşumuyla moleküler oksijene O2 aktarır ve sonunda ATP şeklinde yakalanan enerjinin serbest kalmasını sağlar.
- Glikolitik son ürün olan piruvat (artı NAD+), piruvat dekarboksilasyonu adı verilen bir süreçte mitokondri içinde asetil-CoA, CO2 ve NADH + H+ 'ya dönüştürülür.
- Ortaya çıkan asetil-CoA sitrik asit döngüsüne (veya Krebs Döngüsüne) girer, burada asetil-CoA'nın asetil grubu iki dekarboksilasyon reaksiyonu ile karbondioksite dönüştürülür ve daha fazla mitokondri içi NADH + H+ oluşur.
- Mitokondri içi NADH + H+, su oluşturmak için son elektron alıcısı olarak oksijen kullanılarak elektron taşıma zinciri tarafından NAD+'ya oksitlenir. Bu işlem sırasında açığa çıkan enerji, mitokondriyonun iç zarı boyunca bir hidrojen iyonu (veya proton) gradyanı oluşturmak için kullanılır.
- Son olarak, proton gradyanı, oksidatif fosforilasyon adı verilen bir süreçte oksitlenen her NADH + H+ için yaklaşık 2,5 ATP üretmek için kullanılır. ⓘ
Karbonhidratların yağ asitlerine ve kolesterole dönüşümü
Glikoliz tarafından üretilen piruvat, karbonhidratların yağ asitlerine ve kolesterole dönüştürülmesinde önemli bir ara maddedir. Bu, piruvatın mitokondriyonda asetil-CoA'ya dönüştürülmesi yoluyla gerçekleşir. Ancak, bu asetil CoA'nın yağ asitleri ve kolesterol sentezinin gerçekleştiği sitozole taşınması gerekir. Bu doğrudan gerçekleşemez. Sitozolik asetil-CoA elde etmek için sitrat (asetil CoA'nın oksaloasetat ile yoğunlaştırılmasıyla üretilir) sitrik asit döngüsünden çıkarılır ve iç mitokondriyal membran boyunca sitozole taşınır. Burada ATP sitrat liyaz tarafından asetil-CoA ve oksaloasetata ayrılır. Oksaloasetat mitokondriye malat olarak geri döner (ve daha sonra mitokondriden daha fazla asetil-CoA aktarmak için tekrar oksaloasetata dönüşür). Sitozolik asetil-CoA, asetil-CoA karboksilaz tarafından yağ asitlerinin sentezinde ilk işlenen adım olan malonil CoA'ya karboksile edilebilir veya kolesterol sentezini kontrol eden hız sınırlayıcı adım olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) oluşturmak için asetoasetil-CoA ile birleştirilebilir. Kolesterol, hücresel membranların yapısal bir bileşeni olarak olduğu gibi kullanılabilir veya steroid hormonları, safra tuzları ve D vitamini sentezlemek için kullanılabilir. ⓘ
Piruvatın sitrik asit döngüsü için oksaloasetata dönüşümü
Glikoliz ile üretilen piruvat molekülleri aktif olarak iç mitokondriyal membran boyunca ve matrikse taşınır; burada ya oksitlenip CO2, asetil-CoA ve NADH oluşturmak üzere koenzim A ile birleştirilebilir ya da oksaloasetat oluşturmak üzere (piruvat karboksilaz tarafından) karboksile edilebilir. Bu son reaksiyon sitrik asit döngüsündeki oksaloasetat miktarını "doldurur" ve bu nedenle anaplerotik bir reaksiyondur (Yunanca "doldurmak" anlamına gelir), dokunun enerji ihtiyacı (örneğin kalp ve iskelet kasında) aktivite ile aniden arttığında döngünün asetil-CoA'yı metabolize etme kapasitesini artırır. Sitrik asit döngüsünde tüm ara ürünler (örneğin sitrat, izo-sitrat, alfa-ketoglutarat, süksinat, fumarat, malat ve oksaloasetat) döngünün her dönüşü sırasında yeniden üretilir. Bu nedenle mitokondriyona bu ara maddelerden herhangi birinin daha fazla eklenmesi, bu ek miktarın döngü içinde tutulduğu ve biri diğerine dönüştürülürken diğer tüm ara maddelerin arttığı anlamına gelir. Dolayısıyla oksaloasetat ilavesi tüm sitrik asit ara ürünlerinin miktarını büyük ölçüde artırır, böylece döngünün asetil CoA'yı metabolize etme kapasitesini artırır, asetat bileşenini CO2 ve suya dönüştürür, döngüde oksaloasetat ile birleşen her ek asetil CoA molekülü için 11 ATP ve 1 GTP molekülü oluşturmaya yetecek kadar enerji açığa çıkar. ⓘ
Sitrik döngüden okzaloasetatı kataplerotik olarak uzaklaştırmak için malat mitokondriyondan sitoplazmaya taşınabilir ve bu da yeniden üretilebilecek okzaloasetat miktarını azaltır. Ayrıca, sitrik asit ara ürünleri pürinler, pirimidinler ve porfirinler gibi çeşitli maddeleri oluşturmak için sürekli olarak kullanılır. ⓘ
Diğer yollar için ara ürünler
Bu makale, glikozun piruvata oksidasyonu sırasında potansiyel kimyasal enerjinin kullanılabilir kimyasal enerjiye dönüştürülmesiyle ilgili olarak glikolizin katabolik rolü üzerine yoğunlaşmaktadır. Glikolitik yoldaki metabolitlerin çoğu anabolik yollar tarafından da kullanılır ve sonuç olarak, biyosentez için karbon iskeleti tedarikini sürdürmek için yol boyunca akış kritik önem taşır. ⓘ
Aşağıdaki metabolik yolların tümü, metabolit kaynağı olarak glikolize güçlü bir şekilde bağımlıdır: ve daha fazlası. ⓘ
- Glikoliz tarafından üretilen ilk ara madde olan glukoz-6-fosfatın dehidrojenasyonu ile başlayan pentoz fosfat yolu, çeşitli pentoz şekerleri ve yağ asitleri ile kolesterol sentezi için NADPH üretir.
- Glikojen sentezi de glikolitik yolun başlangıcında glikoz-6-fosfat ile başlar.
- Trigliserit ve fosfolipitlerin oluşumu için gliserol, glikolitik ara ürün gliseraldehit-3-fosfattan üretilir.
- Çeşitli post-glikolitik yollar:
- Yağ asidi sentezi
- Kolesterol sentezi
- Sitrik asit döngüsü, bu da aşağıdakilere yol açar:
- Amino asit sentezi
- Nükleotid sentezi
- Tetrapirol sentezi ⓘ
Glukoneogenez ve glikoliz birçok ara maddeyi paylaşmasına rağmen, biri diğerinin işlevsel olarak bir dalı veya kolu değildir. Her iki yolakta da, bir yolakta aktifken diğerinde otomatik olarak inaktif olan iki düzenleyici adım vardır. Bu nedenle iki süreç aynı anda aktif olamaz. Aslında, her iki reaksiyon seti de aynı anda yüksek oranda aktif olsaydı, net sonuç reaksiyon döngüsü başına dört yüksek enerjili fosfat bağının (iki ATP ve iki GTP) hidrolizi olurdu. ⓘ
NAD+, diğer enerji üreten metabolik reaksiyonların çoğunda olduğu gibi (örneğin yağ asitlerinin beta-oksidasyonu ve sitrik asit döngüsü sırasında) glikolizde de oksitleyici ajandır. Bu şekilde üretilen NADH öncelikle elektronları O2'ye aktararak su üretmek ya da O2 mevcut olmadığında laktat veya etanol gibi bileşikler üretmek için kullanılır (yukarıdaki NAD+'nin anoksik rejenerasyonuna bakınız). NADH sentetik işlemler için nadiren kullanılır, bunun önemli bir istisnası glukoneogenezdir. Yağ asidi ve kolesterol sentezi sırasında indirgeyici madde NADPH'dir. Bu fark, NADPH'nin biyosentetik reaksiyonlar sırasında tüketildiği, NADH'nin ise enerji veren reaksiyonlarda üretildiği genel prensibini örneklemektedir. NADPH'nin kaynağı iki yönlüdür. Malat, "NADP+-bağlı malik enzim" tarafından oksidatif olarak dekarboksile edildiğinde piruvat, CO2 ve NADPH oluşur. NADPH ayrıca glikozu nükleotidlerin ve nükleik asitlerin sentezinde kullanılabilen riboza dönüştüren pentoz fosfat yolu tarafından da oluşturulur veya piruvata katabolize edilebilir. ⓘ
Hastalıkta glikoliz
Diyabet
Glikozun hücresel alımı insülin sinyallerine yanıt olarak gerçekleşir ve glikoz daha sonra glikoliz yoluyla parçalanarak kan şekeri seviyelerini düşürür. Bununla birlikte, diyabette görülen düşük insülin seviyeleri, kandaki glikoz seviyelerinin yükseldiği ve glikozun hücreler tarafından uygun şekilde alınmadığı hiperglisemi ile sonuçlanır. Hepatositler de glukoneogenez yoluyla bu hiperglisemiye katkıda bulunur. Hepatositlerdeki glikoliz hepatik glikoz üretimini kontrol eder ve glikoz vücut tarafından parçalanmadan karaciğer tarafından aşırı üretildiğinde hiperglisemi ortaya çıkar. ⓘ
Genetik hastalıklar
Metabolik yolun önemi nedeniyle glikolitik mutasyonlar genellikle nadirdir, bu da meydana gelen mutasyonların çoğunun hücrenin solunum yapamamasıyla sonuçlandığı ve bu nedenle hücrenin erken bir aşamada ölümüne neden olduğu anlamına gelir. Bununla birlikte, kronik hemolitik anemiye yol açan Piruvat kinaz eksikliğinin dikkate değer bir örnek olduğu bazı mutasyonlar görülmektedir. ⓘ
Kanser
Kötü huylu tümör hücreleri, kanserli olmayan dokulardaki benzerlerine kıyasla on kat daha hızlı glikoliz gerçekleştirir. Oluşumları sırasında, sınırlı kılcal damar desteği genellikle tümör hücreleri içinde hipoksiye (azalmış O2 kaynağı) neden olur. Dolayısıyla bu hücreler ATP (adenozin trifosfat) için glikoliz gibi anaerobik metabolik süreçlere bel bağlar. Bazı tümör hücreleri, daha yüksek glikoliz oranlarıyla sonuçlanan spesifik glikolitik enzimleri aşırı eksprese eder. Bu enzimler genellikle geleneksel glikoliz enzimlerinin izoenzimleridir ve geleneksel geri besleme inhibisyonuna karşı duyarlılıkları farklılık gösterir. Glikolitik aktivitedeki artış, sonuçta bu anaerobik yoldan yeterli ATP üreterek hipoksinin etkilerine karşı koyar. Bu fenomen ilk olarak 1930 yılında Otto Warburg tarafından tanımlanmış ve Warburg etkisi olarak adlandırılmıştır. Warburg hipotezi, kanserin esas olarak hücrelerin kontrolsüz büyümesinden ziyade mitokondriyal metabolizmadaki işlev bozukluğundan kaynaklandığını iddia etmektedir. Warburg etkisini açıklamak için bir dizi teori ileri sürülmüştür. Bu teorilerden biri, artan glikolizin vücudun normal bir koruyucu süreci olduğunu ve kötü huylu değişimin öncelikle enerji metabolizmasından kaynaklanabileceğini öne sürmektedir. ⓘ
Bu yüksek glikoliz oranı önemli tıbbi uygulamalara sahiptir, çünkü kötü huylu tümörlerin yüksek aerobik glikolizi, pozitron emisyon tomografisi (PET) ile 2-18F-2-deoksiglukoz (FDG) (radyoaktif modifiye hekzokinaz substratı) alımının görüntülenmesi yoluyla kanserlerin tedavi yanıtlarını teşhis etmek ve izlemek için klinik olarak kullanılmaktadır. ⓘ
Mitokondriyal metabolizmayı etkilemek ve glikolizi azaltarak ve böylece kanserli hücreleri ketojenik diyet de dahil olmak üzere çeşitli yeni yollarla aç bırakarak kanseri tedavi etmek için devam eden araştırmalar vardır. ⓘ
İnteraktif yol haritası
Aşağıdaki diyagram insan protein isimlerini göstermektedir. Diğer organizmalardaki isimler farklı olabilir ve izozim sayısı da (HK1, HK2, ... gibi) muhtemelen farklı olacaktır. ⓘ
İlgili makalelere bağlantı vermek için aşağıdaki genlere, proteinlere ve metabolitlere tıklayın.
Glikoliz ve Glukoneogenez düzenleme ⓘ
Alternatif isimlendirme
Glikolizdeki bazı metabolitlerin alternatif isimleri ve isimlendirmeleri vardır. Bunun nedeni kısmen, bazılarının Calvin döngüsü gibi diğer yollarda ortak olmasıdır. ⓘ
| Bu makale | Alternatif ⓘ | |||
|---|---|---|---|---|
| 1 | Glikoz | Glc | Dekstroz | |
| 2 | Glikoz-6-fosfat | G6P | ||
| 3 | Fruktoz-6-fosfat | F6P | ||
| 4 | Fruktoz-1,6-bisfosfat | F1,6BP | Fruktoz 1,6-difosfat | FBP; FDP; F1,6DP |
| 5 | Dihidroksiaseton fosfat | DHAP | Gliseron fosfat | |
| 6 | Gliseraldehit-3-fosfat | GADP | 3-Fosfoglikeraldehit | PGAL; G3P; GALP; GAP; TP |
| 7 | 1,3-Bisfosfogliserat | 1,3BPG | Gliserat-1,3-bisfosfat, gliserat-1,3-difosfat, 1,3-difosfogliserat |
PGAP; BPG; DPG |
| 8 | 3-Fosfogliserat | 3PG | Gliserat-3-fosfat | PGA; GP |
| 9 | 2-Fosfogliserat | 2PG | Gliserat-2-fosfat | |
| 10 | Fosfoenolpiruvat | PEP | ||
| 11 | Piruvat | Pyr | Pirüvik asit | |
Fischer projeksiyonlarında ve poligonal modelde glikoliz bileşenlerinin yapısı
Fischer projeksiyonlarında tasvir edilen glikoliz ara ürünleri kimyasal değişimi adım adım göstermektedir. Bu görüntü poligonal model gösterimi ile karşılaştırılabilir. Glikolizde Fischer projeksiyonları ve Poligonal Modelin bir başka karşılaştırması bir videoda gösterilmiştir. YouTube'da aynı kanalda başka bir metabolik yol (Krebs Döngüsü) ve Poligonal Modelin Organik Kimyada gösterimi ve uygulanması için video animasyonları görülebilir. ⓘ
