Glukokortikoid

Glukokortikoid ⓘ
İlaç sınıfı
Endojen bir glukokortikoid ve aynı zamanda ilaç olan kortizolün (hidrokortizon) kimyasal yapısı.
Sınıf tanımlayıcıları
Eşanlamlılar	Kortikosteroid; Glukokortikosteroid
Kullanım	Adrenal yetmezlik; alerjik, enflamatuar ve otoimmün bozukluklar; astım; organ nakli
ATC kodu	H02AB
Biyolojik hedef	Glukokortikoid reseptörü
Kimyasal sınıf	Steroidler

Glukokortikoidler (veya daha az yaygın olarak glukokortikosteroidler), steroid hormonların bir sınıfı olan kortikosteroidlerin bir sınıfıdır. Glukokortikoidler, hemen hemen her omurgalı hayvan hücresinde bulunan glukokortikoid reseptörüne bağlanan kortikosteroidlerdir. "Glukokortikoid" adı bir portmanteau (glukoz + korteks + steroid) olup glukoz metabolizmasının düzenlenmesindeki rolü, adrenal kortekste sentezlenmesi ve steroidal yapısından (aşağıdaki yapıya bakınız) oluşmaktadır. ⓘ

Glukokortikoidler, bağışıklık sistemindeki geri bildirim mekanizmasının bir parçasıdır ve iltihaplanma gibi bağışıklık fonksiyonunun belirli yönlerini azaltır. Bu nedenle tıpta alerji, astım, otoimmün hastalıklar ve sepsis gibi aşırı aktif bir bağışıklık sisteminin neden olduğu hastalıkları tedavi etmek için kullanılırlar. Glukokortikoidlerin potansiyel olarak zararlı yan etkileri de dahil olmak üzere çok çeşitli (pleiotropik) etkileri vardır ve sonuç olarak nadiren reçetesiz satılırlar. Ayrıca kanser hücrelerindeki bazı anormal mekanizmalara müdahale ederler, bu nedenle kanseri tedavi etmek için yüksek dozlarda kullanılırlar. Bu, lenfoma ve lösemilerin tedavisinde olduğu gibi lenfosit proliferasyonu üzerindeki inhibitör etkileri ve antikanser ilaçların yan etkilerinin azaltılmasını içerir. ⓘ

Glukokortikoidler, glukokortikoid reseptörüne bağlanarak hücreleri etkiler. Aktive olan glukokortikoid reseptör-glukokortikoid kompleksi, çekirdekte anti-enflamatuar proteinlerin ekspresyonunu artırır (transaktivasyon olarak bilinen bir süreç) ve diğer transkripsiyon faktörlerinin sitozolden çekirdeğe translokasyonunu önleyerek (transrepresyon) sitozolde proenflamatuar proteinlerin ekspresyonunu baskılar. ⓘ

Glukokortikoidler, spesifik reseptörleri, hedef hücreleri ve etkileri ile mineralokortikoidlerden ve seks steroidlerinden ayrılır. Teknik açıdan "kortikosteroid" hem glukokortikoidleri hem de mineralokortikoidleri ifade eder (her ikisi de adrenal korteks tarafından üretilen hormonların taklidi olduğundan), ancak genellikle "glukokortikoid" ile eşanlamlı olarak kullanılır. Glukokortikoidler esas olarak adrenal korteksin zona fasikülatasında üretilirken, mineralokortikoidler zona glomerülozada sentezlenir. ⓘ

Kortizol (veya hidrokortizon) en önemli insan glukokortikoididir. Yaşam için gereklidir ve çeşitli önemli kardiyovasküler, metabolik, immünolojik ve homeostatik fonksiyonları düzenler veya destekler. Çeşitli sentetik glukokortikoidler mevcuttur; bunlar genel tıbbi uygulamada ve çok sayıda uzmanlık alanında, glukokortikoid eksikliğinde replasman tedavisi olarak veya vücudun bağışıklık sistemini baskılamak için yaygın olarak kullanılmaktadır. ⓘ

Glukokortikoidler (GC), adrenal bezlerden günlük ritimde veya stres durumunda salgılanan steroid hormonlardır. Hem vücutta salgılanmakta hem de sentetik olarak üretilmektedir. İnsanda salgılanan en önemli glukokortikoid kortizoldür. ⓘ

Glukokortikoidler, etkilerini Glukokortikoid reseptör'lerine (GR) bağlanarak gösterirler. ⓘ

Çok önemli kardiyovasküler, metabolik, immünolojik ve homeostatik görevleri vardır. Anti-enflamatuar etkileri olup ve bu etkilerinden dolayı sentetik glukokortikoidler astım, romatoid artrit gibi oto-immün hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Sentetik glukokortikoidlerin en sık kullanılanları prednizon ve kortizondur. Uzun vadeli kullanımlarında ise osteoporoza neden oldukları düşünülmektedir. ⓘ

Dolaşımdaki kortizolün yalnızca %10'u serbest halde, geri kalan yaklaşık %90'lık bir kısmı ise plazma proteinlerine (özellikle transkortin) bağlı halde bulunmaktadır. ⓘ

Glukokortikoidler etkilerini glukokortikoid reseptörlerini aktive ederek gösterirler. Aktif reseptörlerin "transaktivasyon" ve "transrepresyon" adı verilen 2 temel etki mekanizmaları bulunmaktadır. Transaktivasyonda aktif reseptör sitoplazmadan nükleusa geçer. Burada DNA'nın GRE (İngilizce: Glucocorticoid Response Element) bölümüne bağlanarak bazı genlerin ekspresyonunu arttırır veya azaltır. Transrepresyonda aktif reseptör sitoplazmadan nükleusa geçer. Burada NF-κB ve AP-1 gibi transkripsiyon faktörleri ile etkileşerek özellikle immün sistemle ilgili bazı genlerin ekspresyonunu baskılar ve bu durum anti-enflamatuar etki olarak adlandırılır. ⓘ

Etkileri

Sağda yeşil elips içinde glukokortikoidleri gösteren steroidogenez, birincil örnek kortizol. Kesin sınırlı bir grup değil, artan glukokortikoid etkisine sahip yapıların bir sürekliliğidir. ⓘ

Glukokortikoid etkileri genel olarak iki ana kategoride sınıflandırılabilir: immünolojik ve metabolik. Ayrıca, glukokortikoidler fetal gelişimde ve vücut sıvı homeostazında önemli roller oynar. ⓘ

Bağışıklık

Glukokortikoidler, glukokortikoid reseptörü ile etkileşim yoluyla işlev görür (aşağıdaki ayrıntılara bakın):

• anti-enflamatuar proteinlerin ifadesini yukarı-düzenlemek.
• Proinflamatuvar proteinlerin ifadesini aşağı doğru düzenler. ⓘ

Glukokortikoidlerin T lenfositlerinin gelişimi ve homeostazında da rol oynadığı gösterilmiştir. Bu durum, T hücre soyunun glukokortikoidlere duyarlılığının arttığı ya da azaldığı transgenik farelerde gösterilmiştir. ⓘ

Metabolik

"Glukokortikoid" adı, bu hormonların glukoz metabolizmasında rol oynadığına dair ilk gözlemlerden kaynaklanmaktadır. Açlık durumunda kortizol, toplu olarak kandaki normal glikoz konsantrasyonlarını artırmaya ve korumaya hizmet eden çeşitli süreçleri uyarır. ⓘ

Metabolik etkiler:

• Özellikle karaciğerde glukoneogenezin uyarılması: Bu yol, amino asitler ve trigliserit parçalanmasından elde edilen gliserol gibi heksoz olmayan substratlardan glikoz sentezi ile sonuçlanır ve özellikle etoburlarda ve bazı otoburlarda önemlidir. Glukoneogenezde rol oynayan enzimlerin ekspresyonunu arttırmak muhtemelen glukokortikoidlerin en iyi bilinen metabolik işlevidir.
• Amino asitlerin ekstrahepatik dokulardan mobilizasyonu: Bunlar glukoneogenez için substrat görevi görür.
• Kas ve yağ dokusunda glikoz alımının engellenmesi: Glikozu korumak için bir mekanizma
• Yağ dokusunda yağ parçalanmasının uyarılması: Lipoliz ile açığa çıkan yağ asitleri kas gibi dokularda enerji üretimi için kullanılır ve açığa çıkan gliserol glukoneogenez için başka bir substrat sağlar.
• Sodyum retansiyonu ve potasyum atılımındaki artış hipernatremi ve hipokalemiye yol açar
• Hemoglobin konsantrasyonunda artış, muhtemelen kırmızı kan hücresinin makrofaj veya diğer fagositler tarafından yutulmasının engellenmesine bağlıdır.
• Üriner ürik asit artışı
• İdrarda kalsiyum artışı ve hipokalsemi
• Alkaloz
• Lökositoz ⓘ

İlaç olarak verilmesi veya hiperadrenokortisizmden kaynaklanan aşırı glukokortikoid seviyelerinin birçok sistem üzerinde etkileri vardır. Bazı örnekler arasında kemik oluşumunun engellenmesi, kalsiyum emiliminin baskılanması (her ikisi de osteoporoza yol açabilir), yara iyileşmesinin gecikmesi, kas zayıflığı ve enfeksiyon riskinin artması sayılabilir. Bu gözlemler, glukokortikoidler için çok sayıda daha az dramatik fizyolojik rol önermektedir. ⓘ

Gelişimsel

Glukokortikoidlerin fetal gelişim üzerinde birçok etkisi vardır. Önemli bir örnek, akciğerin olgunlaşmasını ve ekstrauterin akciğer fonksiyonu için gerekli sürfaktan üretimini teşvik etmedeki rolleri. Kortikotropin salgılatıcı hormon geninde homozigot bozukluğu olan fareler (aşağıya bakınız) pulmoner immatürite nedeniyle doğumda ölmektedir. Ayrıca, glukokortikoidler terminal olgunlaşmasını başlatarak, aksonları ve dendritleri yeniden şekillendirerek ve hücre sağkalımını etkileyerek normal beyin gelişimi için gereklidir ve hipokampal gelişimde de rol oynayabilir. Glukokortikoidler Na⁺/K⁺/ATPaz, besin taşıyıcıları ve sindirim enzimlerinin olgunlaşmasını uyararak işleyen bir gastro-intestinal sistemin gelişimini destekler. Glukokortikoidler ayrıca glomerüler filtrasyonu artırarak yenidoğanın böbrek sisteminin gelişimini de destekler. ⓘ

Uyarılma ve biliş

Yerkes-Dodson eğrisinin grafiksel gösterimi ⓘ

Glukokortikoidler hipokampus, amigdala ve frontal loblar üzerinde etkilidir. Adrenalin ile birlikte bunlar, hem olumlu hem de olumsuz güçlü duygularla ilişkili olayların flaş anılarının oluşumunu artırır. Bu durum, glukokortikoidlerin ya da noradrenalin aktivitesinin bloke edilmesinin duygusal olarak ilgili bilgilerin hatırlanmasını bozduğu çalışmalarda doğrulanmıştır. Ek kaynaklar, korku öğrenimine yüksek kortizol seviyelerinin eşlik ettiği deneklerin bu hafızayı daha iyi pekiştirdiğini göstermiştir (bu etki erkeklerde daha önemlidir). Glukokortikoidlerin hafıza üzerindeki etkisi, özellikle hipokampal formasyonun CA1 bölgesine verdiği hasardan kaynaklanıyor olabilir. ⓘ

Birçok hayvan çalışmasında, uzun süreli stres (glukokortikoid seviyelerinde uzun süreli artışlara neden olarak) beynin bu bölgesindeki nöronların tahrip olduğunu göstermiş ve bu da daha düşük hafıza performansıyla ilişkilendirilmiştir. ⓘ

Glukokortikoidlerin uyanıklık (dikkat eksikliği bozukluğu) ve biliş (hafıza) üzerinde de önemli bir etkisi olduğu gösterilmiştir. Bu durum Yerkes-Dodson eğrisini takip ediyor gibi görünmektedir, çünkü çalışmalar dolaşımdaki glukokortikoid seviyeleri ile hafıza performansının Yerkes-Dodson eğrisine benzer şekilde baş aşağı bir U modeli izlediğini göstermiştir. Örneğin, uzun süreli güçlenme (LTP; uzun süreli hafıza oluşturma süreci), glukokortikoid seviyeleri hafifçe yükseldiğinde optimal düzeydeyken, adrenalektomi (düşük glukokortikoid durumu) veya eksojen glukokortikoid uygulamasından (yüksek glukokortikoid durumu) sonra LTP'de önemli düşüşler gözlenir. Yüksek glukokortikoid seviyeleri duygusal olarak uyarıcı olaylar için hafızayı güçlendirir, ancak stres/duygusal uyarılma kaynağı ile ilgisi olmayan materyaller için hafızanın zayıflamasına neden olur. Glukokortikoidlerin hafıza konsolidasyonu üzerindeki doza bağlı artırıcı etkilerinin aksine, bu stres hormonlarının önceden depolanmış bilgilerin geri getirilmesini engellediği gösterilmiştir. Astım ve anti-enflamatuar ilaçlar gibi glukokortikoid ilaçlara uzun süre maruz kalmanın, hem tedavi sırasında hem de daha az ölçüde tedavi sonrasında "steroid demansı" olarak bilinen bir durum olan hafıza ve dikkatte eksiklikler yarattığı gösterilmiştir. ⓘ

Vücut sıvı homeostazı

Glukokortikoidler, vücudun atriyal natriüretik peptide (ANP) etkisini düzenleyerek hücre dışı sıvı hacminin normalleşmesine yardımcı olmak için periferik olduğu kadar merkezi olarak da etki edebilir. Merkezi olarak, glukokortikoidler su alımını indükleyerek dehidrasyonu engelleyebilir; periferik olarak, glukokortikoidler güçlü bir diürezi indükleyebilir. ⓘ

Etki mekanizması

Transaktivasyon

Glukokortikoidler, ligand bağlanmasıyla aktive olan bir tür nükleer reseptör olan sitozolik glukokortikoid reseptörüne bağlanır. Bir hormon ilgili reseptöre bağlandıktan sonra, yeni oluşan kompleks kendini hücre çekirdeğine taşır ve burada hedef genlerin promotör bölgesindeki glukokortikoid yanıt elemanlarına bağlanarak gen ifadesinin düzenlenmesine neden olur. Bu süreç genellikle transkripsiyonel aktivasyon veya transaktivasyon olarak adlandırılır. ⓘ

Bu yukarı regüle edilmiş genler tarafından kodlanan proteinler, örneğin aşağıdakiler de dahil olmak üzere çok çeşitli etkilere sahiptir:

• anti-enflamatuar - lipokortin I, p11/kalpaktin bağlayıcı protein, salgısal lökosit proteaz inhibitörü 1 (SLPI) ve Mitojenle aktive olan protein kinaz fosfataz (MAPK fosfataz)
• artmış glukoneogenez - glukoz 6-fosfataz ve tirozin aminotransferaz ⓘ

Transrepresyon

Bunun tersi mekanizmaya transkripsiyonel represyon ya da transrepresyon denir. Bu mekanizmanın klasik anlayışı, aktive edilmiş glukokortikoid reseptörünün, başka bir transkripsiyon faktörünün bağlanacağı aynı bölgedeki DNA'ya bağlanması ve bu faktörün aktivitesi yoluyla transkripsiyonu yapılan genlerin transkripsiyonunu engellemesidir. Bu gerçekleşirken, sonuçlar tüm hücre tipleri ve koşullar için tutarlı değildir; transrepresyon için genel kabul görmüş, genel bir mekanizma yoktur. ⓘ

Transkripsiyonun baskılandığı yeni mekanizmalar keşfedilmektedir, ancak aktive olan glukokortikoid reseptörü DNA ile değil, doğrudan başka bir transkripsiyon faktörü ile etkileşime girmekte, böylece ona veya diğer transkripsiyon faktörlerinin işlevine müdahale eden diğer proteinlere müdahale etmektedir. Bu ikinci mekanizma, aktive olmuş glukokortikoid reseptörünün NF-κB'ye müdahale etmesinin en olası yolu gibi görünmektedir - yani promotör bölgedeki DNA'yı deasetile eden ve NF-κB'nin bağlanması gereken kromatin yapısının kapanmasına yol açan histon deasetilazı işe alarak. ⓘ

Nongenomik etkiler

Aktive edilmiş glukokortikoid reseptörünün, transkripsiyon üzerindeki herhangi bir etkiden bağımsız olduğu deneysel olarak gösterilen etkileri vardır ve bu etkiler yalnızca aktive edilmiş glukokortikoid reseptörünün diğer proteinlerle veya mRNA ile doğrudan bağlanmasına bağlı olabilir. ⓘ

Örneğin, inaktif glukokortikoid reseptörüne bağlanan Src kinaz, bir glukokortikoid glukokortikoid reseptörüne bağlandığında serbest kalır ve bir proteini fosforile eder, bu da iltihaplanmada önemli bir reseptör olan epidermal büyüme faktöründen bir adaptör proteinin yerini alarak aktivitesini azaltır ve bu da önemli bir proinflamatuar molekül olan araşidonik asit oluşumunun azalmasına neden olur. Bu, glukokortikoidlerin anti-enflamatuar etkiye sahip olduğu bir mekanizmadır. ⓘ

Farmakoloji

Deksametazon - sentetik bir glukokortikoid, glukokortikoid reseptörüne kortizolden daha güçlü bağlanır. Deksametazon kortizol yapısına dayanır ancak üç pozisyonda farklılık gösterir (karbon 1 ve 2 arasındaki A halkasında ekstra çift bağ ve bir 9-α-floro grubu ve bir 16-α-metil sübstitüentinin eklenmesi). ⓘ

Terapötik kullanım için bazıları kortizolden çok daha güçlü olan çeşitli sentetik glukokortikoidler üretilmiştir. Hem farmakokinetik (emilim faktörü, yarı ömür, dağılım hacmi, klirens) hem de farmakodinamik (örneğin mineralokortikoid aktivite kapasitesi: sodyum (Na+) ve suyun tutulması; böbrek fizyolojisi) açısından farklılık gösterirler. Bağırsaklara kolayca nüfuz ettikleri için, öncelikle per os (ağız yoluyla), ancak aynı zamanda topikal olarak deri üzerine gibi diğer yöntemlerle de uygulanırlar. 90'ından fazlası farklı plazma proteinlerine bağlanır, ancak farklı bağlanma özgüllükleri vardır. Endojen glukokortikoidler ve bazı sentetik kortikoidler transkortin proteinine (kortikosteroid bağlayıcı globulin olarak da adlandırılır) yüksek afiniteye sahipken, hepsi albümini bağlar. Karaciğerde, bir sülfat veya glukuronik asit ile konjugasyon yoluyla hızla metabolize olurlar ve idrarla salgılanırlar. ⓘ

Glukokortikoid etki gücü, etki süresi ve örtüşen mineralokortikoid etki gücü değişiklik gösterir. Kortizol, glukokortikoid etki gücü için karşılaştırma standardıdır. Hidrokortizon, kortizolün farmasötik preparatları için kullanılan isimdir. ⓘ

Aşağıdaki veriler oral uygulama ile ilgilidir. Oral etki parenteral etkiden daha az olabilir çünkü önemli miktarlar (bazı durumlarda %50'ye kadar) dolaşıma ulaşmayabilir. Fludrokortizon asetat ve deoksikortikosteron asetat, tanım gereği glukokortikoidlerden ziyade mineralokortikoidlerdir, ancak küçük glukokortikoid potensleri vardır ve mineralokortikoid potensi hakkında perspektif sağlamak için bu tabloya dahil edilmiştir. ⓘ

Karşılaştırmalı oral kortikosteroid potensleri

İsim	Glukokortikoid gücü	Mineralokortikoid gücü	Terminal yarılanma ömrü (saat) ⓘ
Kortizol (hidrokortizon)	1	1	8
Kortizon	0.8	0.8	8
Prednizon	3.5–5	0.8	16–36
Prednisolone	4	0.8	16–36
Metilprednizolon	5–7.5	0.5	18–40
Deksametazon	25–80	0	36–54
Betametazon	25–30	0	36–54
Triamsinolon	5	0	12–36
Deflazacort	6.5	-	1.3
Fludrokortizon asetat	15	200	24
Deoksikortikosteron asetat	0	20	-
Aldosteron	0.3	200-1000	-
Beclometasone	Günde 4 kez 8 sprey, günde bir kez oral 14 mg prednizona eşdeğer	-	-

Terapötik kullanım

Glukokortikoidler adrenal yetmezlikte düşük dozlarda kullanılabilir. Çok daha yüksek dozlarda, oral veya inhale glukokortikoidler çeşitli alerjik, enflamatuar ve otoimmün bozuklukları baskılamak için kullanılır. İnhale glukokortikoidler astım için ikinci basamak tedavidir. Ayrıca akut nakil reddini ve graft-versus-host hastalığını önlemek için nakil sonrası immünosupresanlar olarak da uygulanırlar. Bununla birlikte, bir enfeksiyonu önlemezler ve daha sonraki onarıcı süreçleri de engellerler. Yeni ortaya çıkan kanıtlar glukokortikoidlerin kalp yetmezliği tedavisinde diüretiklere ve natriüretik peptidlere renal yanıtı artırmak için kullanılabileceğini göstermiştir. Glukokortikoidler tarihsel olarak enflamatuar durumlarda ağrının giderilmesi için kullanılmaktadır. Bununla birlikte, kortikosteroidler ağrının giderilmesinde sınırlı etkinlik ve tendinopatilerde kullanımları için potansiyel yan etkiler göstermektedir. ⓘ

Değiştirme

Herhangi bir glukokortikoid, normal kortizol üretimi ile yaklaşık olarak aynı glukokortikoid etkilerini sağlayan bir dozda verilebilir; buna fizyolojik, replasman veya idame dozu denir. Bu yaklaşık olarak 6-12 mg/m²/gün hidrokortizondur (m² vücut yüzey alanını (BSA) ifade eder ve vücut büyüklüğünün bir ölçüsüdür; ortalama bir erkeğin BSA'sı 1,9 m²'dir). ⓘ

Terapötik immünosupresyon

Glukokortikoidler immünosupresyona neden olur ve bu etkinin terapötik bileşeni esas olarak hem B hücreleri hem de T hücreleri dahil olmak üzere lenfositlerin fonksiyon ve sayılarındaki azalmalardır. ⓘ

Bu immünosupresyonun ana mekanizması, aktive B hücrelerinin nükleer faktör kappa-ışık zinciri-geliştiricisinin (NF-κB) inhibisyonudur. NF-κB, bağışıklık yanıtını destekleyen birçok aracı maddenin (örn. sitokinler) ve proteinin (örn. yapışma proteinleri) sentezinde rol oynayan kritik bir transkripsiyon faktörüdür. Bu nedenle, bu transkripsiyon faktörünün inhibisyonu, bağışıklık sisteminin bir yanıt oluşturma kapasitesini köreltir. ⓘ

Glukokortikoidler, en önemlisi IL-2 olan IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 ve IFN-γ sitokinlerini kodlayan genleri inhibe ederek hücre aracılı bağışıklığı baskılar. Daha küçük sitokin üretimi T hücre proliferasyonunu azaltır. ⓘ

Ancak glukokortikoidler sadece T hücresi çoğalmasını azaltmakla kalmaz, aynı zamanda iyi bilinen başka bir etkiye de yol açar - glukokortikoid kaynaklı apoptoz. Bu etki henüz timus içinde bulunan olgunlaşmamış T hücrelerinde daha belirgindir, ancak periferik T hücreleri de etkilenir. Bu glukokortikoid duyarlılığını düzenleyen kesin mekanizma Bcl-2 geninde yatmaktadır. ⓘ

Glukokortikoidler ayrıca humoral bağışıklığı da baskılayarak humoral bağışıklık eksikliğine neden olur. Glukokortikoidler B hücrelerinin daha az miktarda IL-2 ve IL-2 reseptörü eksprese etmesine neden olur. Bu da hem B hücresi klon genişlemesini hem de antikor sentezini azaltır. Azalan IL-2 miktarları da daha az T lenfosit hücresinin aktive olmasına neden olur. ⓘ

Glukokortikoidlerin bağışıklık hücrelerindeki Fc reseptör ekspresyonu üzerindeki etkisi karmaşıktır. Deksametazon nötrofillerde IFN-gama ile uyarılan Fc gamma RI ekspresyonunu azaltırken, monositlerde tersine bir artışa neden olur. Glukokortikoidler makrofajlardaki Fc reseptörlerinin ekspresyonunu da azaltabilir, ancak daha önceki çalışmalarda bu düzenlemeyi destekleyen kanıtlar sorgulanmıştır. Makrofajlardaki Fc reseptör ekspresyonunun etkisi, opsonize hücrelerin fagositozu için gerekli olduğundan önemlidir. Bunun nedeni, Fc reseptörlerinin makrofajlar tarafından yok edilmek üzere hedeflenen hücrelere bağlı antikorları bağlamasıdır. ⓘ

Anti-enflamatuar

Glukokortikoidler, inflamasyonun nedeni ne olursa olsun güçlü anti-inflamatuarlardır; birincil anti-inflamatuar mekanizmaları lipokortin-1 (anneksin-1) sentezidir. Lipokortin-1 hem fosfolipaz A2'yi baskılayarak eikosanoid üretimini engeller hem de çeşitli lökosit inflamatuar olaylarını (epitelyal adezyon, emigrasyon, kemotaksis, fagositoz, solunum patlaması, vb.) Başka bir deyişle, glukokortikoidler sadece immün yanıtı baskılamakla kalmaz, aynı zamanda inflamasyonun iki ana ürünü olan prostaglandinleri ve lökotrienleri de inhibe eder. Prostaglandin sentezini fosfolipaz A2 düzeyinde ve siklooksijenaz/PGE izomeraz (COX-1 ve COX-2) düzeyinde inhibe ederler; bu son etki NSAİİ'lere çok benzer, dolayısıyla anti-inflamatuar etkiyi güçlendirir. ⓘ

Ek olarak, glukokortikoidler siklooksijenaz ekspresyonunu da baskılar. ⓘ

Anti-enflamatuar olarak pazarlanan glukokortikoidler genellikle rinit için burun spreyleri veya astım için inhalerler gibi topikal formülasyonlardır. Bu preparatlar sadece hedeflenen bölgeyi etkileme avantajına sahiptir, böylece yan etkileri veya potansiyel etkileşimleri azaltır. Bu durumda, kullanılan ana bileşikler beklometazon, budesonid, flutikazon, mometazon ve ciclesoniddir. Rinitte spreyler kullanılır. Astım için, glukokortikoidler ölçülü doz veya kuru toz inhaler ile inhalant olarak uygulanır. Nadir durumlarda, radyasyona bağlı tiroidit semptomları oral glukokortikoidlerle tedavi edilmiştir. ⓘ

Hiperaldosteronizm

Glukokortikoidler ailesel hiperaldosteronizm tip 1 tedavisinde kullanılabilir. Ancak tip 2 durumunda kullanım için etkili değildirler. ⓘ

Direnç

Kortikosteroid direnç mekanizmaları ⓘ

Glukokortikoidlerin terapötik kullanımlarına direnç zorluk yaratabilir; örneğin, ağır astım vakalarının %25'i steroidlere yanıt vermeyebilir. Bu durum genetik yatkınlık, inflamasyon nedenine (alerjenler gibi) sürekli maruz kalma, glukokortikoidleri bypass eden immünolojik olaylar ve farmakokinetik bozuklukların (eksik emilim veya hızlandırılmış atılım veya metabolizma) sonucu olabilir. ⓘ

Kalp yetmezliği

Glukokortikoidler, dekompanse kalp yetmezliği tedavisinde, özellikle yüksek doz loop diüretikleri ile refrakter diüretik direnci olan kalp yetmezliği hastalarında, diüretiklere renal yanıtı güçlendirmek için kullanılabilir. ⓘ

Yan etkiler

Halihazırda kullanılmakta olan glukokortikoid ilaçlar seçici olmayan bir şekilde etki etmektedir, bu nedenle uzun vadede birçok sağlıklı anabolik süreci bozabilirler. Bunu önlemek için, son zamanlarda seçici etkili glukokortikoid ilaçların geliştirilmesine odaklanan pek çok araştırma yapılmıştır. Yan etkileri şunları içerir:

• Bağışıklık yetmezliği (aşağıdaki bölüme bakınız)
• Artmış glukoneogenez, insülin direnci ve bozulmuş glukoz toleransı ("steroid diyabet") nedeniyle hiperglisemi; diabetes mellitusu olanlarda dikkatli olun
• Cilt kırılganlığında artış, kolay morarma
• Bağırsaktan kalsiyum emiliminin azalmasına bağlı negatif kalsiyum dengesi
• Steroid kaynaklı osteoporoz: kemik yoğunluğunda azalma (osteoporoz, osteonekroz, daha yüksek kırık riski, daha yavaş kırık onarımı)
• Artmış viseral ve trunkal yağ birikimi (merkezi obezite) ve iştah stimülasyonu nedeniyle kilo alımı; bkz. kortikosteroid kaynaklı lipodistrofi
• Uzun süreli veya aşırı kullanımda hiperkortizolemi (eksojen Cushing sendromu olarak da bilinir)
• Bozulmuş hafıza ve dikkat eksikliği
• Adrenal yetmezlik (uzun süre kullanılmışsa ve azaltılmadan aniden kesilmişse)
• Kas ve tendon yıkımı (proteoliz), zayıflık, kas kütlesinde azalma ve onarım
• Malar yağ yastıkçıklarının genişlemesi ve ciltteki küçük kan damarlarının genişlemesi
• Epidural boşluk içinde lipomatozis
• Merkezi sinir sistemi üzerinde uyarıcı etki (öfori, psikoz)
• Anovülasyon, adet dönemlerinde düzensizlik
• Büyüme yetersizliği, gecikmiş ergenlik
• Plazma amino asitlerinde artış, üre oluşumunda artış, negatif nitrojen dengesi
• Oküler basınç artışına bağlı glokom
• Katarakt
• Topikal steroid bağımlılığı ⓘ

Yüksek dozlarda, hidrokortizon (kortizol) ve kayda değer mineralokortikoid potansiyeli olan glukokortikoidler de mineralokortikoid etki gösterebilir, ancak fizyolojik dozlarda bu, kortizolün mineralokortikoid hedef dokularında 11β-hidroksisteroid dehidrojenaz izoenzim 2 (11β-HSD2) tarafından hızlı bir şekilde bozulmasıyla önlenir. Mineralokortikoid etkileri tuz ve su retansiyonu, hücre dışı sıvı hacmi genişlemesi, hipertansiyon, potasyum tükenmesi ve metabolik alkalozu içerebilir. ⓘ

İmmün Yetmezlik

Glukokortikoidler, nötrofillerin, lenfositlerin (hem B hücreleri hem de T hücreleri dahil), monositlerin, makrofajların ve cildin anatomik bariyer işlevinin işlevini ve/veya sayısını azaltarak immünosupresyona neden olur. Bu baskılanma, yeterince büyükse, T hücresi eksikliği, humoral bağışıklık eksikliği ve nötropeni dahil olmak üzere immün yetmezlik belirtilerine neden olabilir. ⓘ

Glukokortikoid kaynaklı immün yetmezlikte endişe kaynağı olan başlıca patojenler: ⓘ

Bakteriler	Salmonella türleri dahil Enterobacteriaceae Legionella micdadei Listeria monocytogenes Mycobacterium tuberculosis Tüberküloz olmayan mikobakteriler Nocardia asteroides Rhodococcus equi Staphylococcus aureus Streptokoklar
Mantarlar	Aspergillus Blastomyces Candida albicans dahil Candida türleri Coccidioides immitis Cryptococcus neoformans Fusarium türleri Histoplasma capsulatum Talaromyces marneffei Pneumocystis jirovecii Pseudallescheria boydii Zigomikoz
Virüsler	Adenovirüs Sitomegalovirüs Herpes simpleks virüsü İnsan papilloma virüsü İnfluenza/parainfluenza Solunum sinsityal virüsü Varisella zoster
Diğer	Cryptosporidiosis/Isospora belli Strongyloides stercoralis Toxoplasma gondii

Para Çekme

Yukarıda listelenen etkilere ek olarak, yüksek doz glukokortikoidlerin sadece birkaç gün kullanılması, hastanın adrenal bezlerinin baskılanmasına neden olarak hipotalamik kortikotropin salgılatıcı hormonu (CRH) baskılayarak ön hipofiz tarafından adrenokortikotropik hormon (ACTH) üretiminin baskılanmasına yol açar. Uzun süreli baskılama ile adrenal bezler atrofiye uğrar (fiziksel olarak küçülür) ve eksojen glukokortikoidin kesilmesinden sonra tam işlevini geri kazanması aylar alabilir. ⓘ

Bu iyileşme süresi boyunca hasta, hastalık gibi stres zamanlarında adrenal yetmezliğe karşı savunmasızdır. Adrenal iyileşme için baskılayıcı doz ve süre büyük ölçüde değişmekle birlikte, hastaya yönelik riski azaltmak amacıyla potansiyel adrenal baskılanma ve iyileşmeyi tahmin etmek için klinik kılavuzlar geliştirilmiştir. Aşağıda bir örnek verilmiştir:

• Hastalar beş gün veya daha kısa süredir günlük yüksek doz alıyorsa, aniden kesilebilir (veya hastalar adrenal eksikliği varsa fizyolojik replasmana düşürülebilir). Tam adrenal iyileşmenin bir hafta sonra gerçekleşeceği varsayılabilir.
• Altı ila 10 gün boyunca yüksek dozlar kullanılmışsa, hemen replasman dozuna düşürün ve dört gün daha azaltın. Adrenal iyileşmenin steroidlerin tamamlanmasından sonraki iki ila dört hafta içinde gerçekleştiği varsayılabilir.
• Yüksek dozlar 11-30 gün boyunca kullanılmışsa, hemen replasman dozunun iki katına ve ardından her dört günde bir %25 oranında azaltın. Doz replasmanın yarısından az olduğunda tamamen kesilmelidir. Tam adrenal iyileşme, kesilmenin tamamlanmasından sonraki bir ila üç ay içinde gerçekleşmelidir.
• Yüksek dozlar 30 günden fazla kullanılmışsa, dozu hemen replasmanın iki katına düşürün ve replasmana ulaşılana kadar her hafta %25 azaltın. Daha sonra tek bir sabah dozu olarak oral hidrokortizon veya kortizona geçin ve her hafta kademeli olarak 2,5 mg azaltın. Sabah dozu replasman dozundan daha az olduğunda, normal bazal adrenal fonksiyonun geri dönüşü sabah dozundan önce 0800 kortizol seviyeleri kontrol edilerek belgelenebilir; 0800 kortizol 10 μg/dl olduğunda ilaçları kesin. Uzun süreli baskılayıcı eksojen steroidlerden sonra tam adrenal iyileşme süresini tahmin etmek zordur; bazı kişilerde bu süre yaklaşık bir yıl sürebilir.
• Steroidlerin verildiği altta yatan durumun alevlenmesi, yukarıda özetlenenden daha kademeli bir azaltma gerektirebilir. ⓘ