Hidroksizin

Hidroksizin ⓘ
Sistematik (IUPAC) adı
	(±)-2-(2-{4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl}ethoxy)ethanol
Kimlik belirteçleri
CAS numarası	68-88-2
ATC kodu	N05BB01, ...
PubChem	3658
DrugBank	DB00557
Kimyasal özellikler
Kimyasal formül	C21H27ClN2O2
Moleküler ağırlık	374.904 g/mol
SMILES	search in eMolecules, PubChem
Farmakokinetik özellikler
Biyoyararlanım	Yüksek
Proteine bağlanma	93%
Metabolizma	Karaciğer
Yarılanma ömrü	Yetişkinler: 20.0 saat; Çocuklar: 7.1 saat
Atılma	İdrar, dışkı
Tedavi bilgileri
Uygulama yolu	Ağız yoluyla veya kas içine enjeksiyon
	g; t; d;

Hidroksizin ⓘ
Klinik veriler
Telaffuz	/haɪˈdrɒksɪziːn/
Ticari isimler	Atarax, Vistaril, diğerleri
Diğer isimler	UCB-4492
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682866
Lisans verileri	US DailyMed: Hidroksizin;
Bağımlılık; sorumluluk	Hiçbiri
Güzergahları; YÖNETİM	Ağız yoluyla, kas içi enjeksiyon
İlaç sınıfı	Birinci nesil antihistaminik
ATC kodu	N05BB01 (WHO) ;
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçeteli); Genel olarak: ℞ (Sadece reçete ile);
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	Yüksek
Protein bağlama	93%
Metabolizma	Karaciğer
Metabolitler	Setirizin, diğerleri
Eliminasyon yarı ömrü	Yetişkinler: 20.0 saat; Yaşlılar: 29,3 saat; Çocuklar: 7,1 saat
Boşaltım	İdrar, dışkı
Tanımlayıcılar
	IUPAC adı (±)-2-(2-{4-[(4-klorofenil)-fenilmetil]piperazin-1-il}etoksi)etanol;
CAS Numarası	68-88-2 ; 2192-20-3 (dihidroklorür); 10246-75-0 (pamoat);
PubChem CID	3658;
IUPHAR/BPS	7199;
DrugBank	DB00557 ;
ChemSpider	3531 ;
UNII	30S50YM8OG;
KEGG	D08054 ;
ChEBI	CHEBI:5818 ;
ChEMBL	ChEMBL896 ;
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C21H27ClN2O2
Molar kütle	374,91 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü;
	GÜLÜMSEMELER Clc1ccc(cc1)C(c2ccccc2)N3CCN(CC3)CCOCCO;
	InChI InChI=1S/C21H27ClN2O2/c22-20-8-6-19(7-9-20)21(18-4-2-1-3-5-18)24-12-10-23(11-13-24)14-16-26-17-15-25/h1-9,21,25H,10-17H2 ; Anahtar:ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N ;
	(doğrulayın)

Atarax, Vistaril ve diğer markalar altında satılan hidroksizin, bir antihistaminik ilaçtır. Taşıt tutması da dahil olmak üzere kaşıntı, anksiyete ve mide bulantısı tedavisinde kullanılır. Ağız yoluyla ya da kas içine enjekte edilerek kullanılır. ⓘ

Yaygın yan etkileri arasında uyku hali, baş ağrısı ve ağız kuruluğu yer alır. Ciddi yan etkiler QT uzamasını içerebilir. Hamilelik veya emzirme döneminde kullanımının güvenli olup olmadığı belirsizdir. Hidroksizin histaminin etkilerini bloke ederek çalışır. Piperazin kimyasal ailesinde yer alan birinci nesil bir antihistamindir. ⓘ

İlk olarak 1956 yılında Union Chimique Belge tarafından üretilmiş ve aynı yıl Amerika Birleşik Devletleri'nde Pfizer tarafından satışı onaylanmıştır. 2019 yılında, 9 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 75. ilaç olmuştur. ⓘ

Tıbbi kullanımları

Hidroksizin kaşıntı, anksiyete ve araç tutmasına bağlı mide bulantısı tedavisinde kullanılır. ⓘ

Sistematik bir inceleme, hidroksizinin yaygın anksiyete bozukluğu tedavisinde plasebodan daha iyi performans gösterdiği sonucuna varmıştır. İlacı benzodiazepinler ve buspiron ile karşılaştırmak için yeterli veri mevcut değildi. ⓘ

Hidroksizin ayrıca kronik ürtiker, atopik veya kontakt dermatozlar ve histamin aracılı kaşıntı gibi alerjik durumların tedavisinde de kullanılabilir. Bunların karaciğer, kan, sinir sistemi veya idrar yolları üzerinde herhangi bir olumsuz etkisi olmadığı hem yakın zamanda hem de geçmişte yapılan çalışmalarda doğrulanmıştır. ⓘ

Sedatif olarak premedikasyon için hidroksizin kullanımının atropin gibi tropan alkaloidleri üzerinde etkisi yoktur, ancak genel anesteziyi takiben meperidin ve barbitüratları potansiyalize edebilir ve anestezi öncesi yardımcı tedavide kullanımı bireyin durumuna bağlı olarak değiştirilmelidir. ⓘ

Diğer durumlarda, hidroksizin kullanımı, ameliyat öncesi sedasyonda ve psikonevroz ve diğer anksiyete veya gerginlik durumları gibi nörolojik bozuklukların tedavisinde kullanılan bir tür barbitürat olmayan sakinleştiricidir. ⓘ

Uyku için kullanılan hidroksizin hidroklorür dozları 25 ila 100 mg arasında değişmektedir. ⓘ

Kontrendikasyonlar

Hidroksizinin gebeliğin başlangıcında sindirim yoluyla veya kas içine büyük miktarlarda uygulanması fetal anormalliklere neden olabilir - gebe sıçanlara, farelere ve tavşanlara uygulandığında, hidroksizin insan terapötik aralığının önemli ölçüde üzerindeki dozlarda hipogonadizm gibi anormalliklere neden olmuştur. İnsanlarda, çalışmalarda henüz önemli bir doz belirlenmemiştir ve varsayılan olarak, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) hidroksizin ile ilgili kontrendikasyon yönergeleri getirmiştir. Benzer şekilde, aşırı duyarlılık riski taşıyan veya daha önce aşırı duyarlılık belirtileri gösteren kişilerde kullanımı da kontrendikedir. Hidroksizin, hemolize neden olduğu gösterildiğinden intravenöz (IV) enjeksiyon için kontrendikedir. ⓘ

Diğer kontrendikasyonlar arasında hidroksizinin depresanlar ve merkezi sinir sistemini etkileyen diğer bileşiklerle birlikte uygulanması yer alır; kesinlikle gerekliyse, sadece küçük dozlarda birlikte uygulanmalıdır. Bahsedildiği gibi diğer maddelerle birlikte küçük dozlarda uygulandığında, hastalar güvenlik yasalarına uygun olarak tehlikeli makineler, motorlu taşıtlar veya mutlak konsantrasyon gerektiren diğer uygulamaları kullanmaktan kaçınmalıdır. ⓘ

Uzun süreli hidroksizin reçetesinin yıllarca kullanımdan sonra tardif diskineziye yol açabileceğini gösteren çalışmalar da yapılmıştır, ancak diskinezi ile ilgili etkiler anekdot olarak 7,5 aylık sürelerden sonra da bildirilmiştir, örneğin sürekli baş yuvarlama, dudak yalama ve diğer atetoid hareket biçimleri. Bazı durumlarda, yaşlı hastaların fenotiyazin türevleri ile önceki etkileşimleri veya önceden var olan nöroleptik tedavi, uzun süreli tedaviye bağlı aşırı duyarlılık nedeniyle hidroksizin uygulamasında diskineziye bir miktar katkıda bulunmuş olabilir ve bu nedenle daha önce fenotiyazin kullanımı olanlara kısa süreli hidroksizin uygulamasına bazı kontrendikasyonlar verilmiştir. ⓘ

Yan etkiler

Üretici kılavuzlarında çeşitli reaksiyonlar kaydedilmiştir - çocuklarda ve yetişkinlerde derin uyku, koordinasyon bozukluğu, sedasyon, sakinlik ve baş dönmesinin yanı sıra hipotansiyon, kulak çınlaması ve baş ağrısı gibi diğerleri de bildirilmiştir. Hidroksizinin hafif antimuskarinik özelliklerinden kaynaklanan ağız kuruluğu ve kabızlık gibi daha az ciddi etkilerin yanı sıra gastrointestinal etkiler de gözlenmiştir. ⓘ

Halüsinasyon veya konfüzyon gibi merkezi sinir sistemi sorunları nadir vakalarda gözlenmiştir ve çoğunlukla doz aşımına bağlanmıştır. Bu tür özellikler, özellikle nöropsikolojik bozukluklar için tedavi edilen hastalarda ve aşırı dozun gözlendiği vakalarda, birkaç vakada hidroksizine atfedilmiştir. Hidroksizinin "halüsinojenik" veya "hipnotik" özelliklerine dair raporlar olsa da, çeşitli klinik veri denemeleri, hidroksizinin tek başına tüketiminden kaynaklanan bu tür yan etkileri bildirmemiş, bunun yerine, formatio retikülaris içindeki alanların uyarılması yoluyla tanımlanan genel sakinleştirici etkisini tanımlamıştır. Halüsinojenik veya hipnotik özellikler, lityum veya etanol gibi diğer MSS ajanları tarafından genel merkezi sinir sistemi baskılanmasının ek bir etkisi olarak tanımlanmıştır. ⓘ

Diğer MSS depresanlarıyla birlikte antihistaminik duyarlılığı olan kullanıcılarda canlı rüyalar ya da kabuslarla birlikte ya da bunlar olmaksızın uyku hali ortaya çıkabilir. Hidroksizin birçok psikiyatrik hastada anksiyolitik ve sedatif özellikler gösterir. Diğer çalışmalar hidroksizinin akut hipnotik olarak etki gösterdiğini, uyku başlangıcı gecikmesini azalttığını ve uyku süresini artırdığını ileri sürmüştür - ayrıca bir miktar uyuşukluk meydana geldiğini göstermiştir. Bu durum, hipnotik yanıtı daha fazla olan kadın hastalarda daha fazla gözlenmiştir. Hidroksizin ile birlikte sakinleştirici ilaçların kullanımı, yüksek miktarlarda uygulandığında aşırı uyuma ve kafa karışıklığına neden olabilir; sakinleştiricilerle birlikte uygulanan her türlü tedavi doktor gözetiminde yapılmalıdır. ⓘ

Daha ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle, bu ilaç yaşlılarda kaçınılması gerekenler listesinde yer almaktadır. ⓘ

2015 yılında Avrupa İlaç Ajansı (EMA) hidroksizin kullanımıyla ilişkili küçük ama kesin bir QT uzaması riski olduğunu duyurmuştur. Bu yan etkinin önceden kalp hastalığı olan kişilerde veya QT aralığını uzattığı bilinen diğer ilaçların kullanımında ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

Hidroksizin ⓘ
Site	K_i (nM)	Türler	Ref
5-HT_2A	170 (IC₅₀)	Sıçan
5-HT_2C	ND	ND	ND
α₁	460 (IC₅₀)	Sıçan
D₁	>10,000	Fare
D₂	378 560 (IC₅₀)	Fare Sıçan
H₁	2.0–19 6.4 100 (IC₅₀)	İnsan Sığır Sıçan
H₂	ND	ND	ND
H₃	ND	ND	ND
H₄	>10,000	İnsan
mACh	4,600 10,000 10.000 (IC₅₀) 6,310 (pA₂) 3,800	İnsan Fare Sıçan Gine domuzu Sığır
VDCC	≥3,400 (IC₅₀)	Sıçan
Aksi belirtilmedikçe değerler Ki (nM)'dir. Değer ne kadar küçükse, ilaç bölgeye o kadar güçlü bağlanır.

Hidroksizin'in baskın etki mekanizması, güçlü ve seçici bir histamin H₁ reseptörü ters agonisti olmasıdır. Bu etki antihistaminik ve sedatif etkilerinden sorumludur. Diğer birçok birinci nesil antihistaminin aksine, hidroksizin muskarinik asetilkolin reseptörlerine daha düşük bir afiniteye sahiptir ve buna bağlı olarak antikolinerjik yan etki riski daha düşüktür. Antihistaminik aktivitesine ek olarak, hidroksizinin serotonin 5-HT_2A reseptörünün, dopamin D₂ reseptörünün ve α₁-adrenerjik reseptörün antagonisti olarak daha zayıf bir şekilde hareket ettiği de gösterilmiştir. Hidroksizinin zayıf antiserotonerjik etkileri muhtemelen anksiyolitik olarak kullanışlılığının altında yatmaktadır, çünkü bu özelliklere sahip olmayan diğer antihistaminiklerin anksiyete tedavisinde etkili olmadığı bulunmuştur. ⓘ

Hidroksizin kan-beyin bariyerini kolayca geçer ve etkilerini merkezi sinir sisteminde gösterir. Bir pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışması, tek bir 30 mg hidroksizin dozu için H₁ reseptörünün beyin doluluğunun %67,6 olduğunu bulmuştur. Buna ek olarak, subjektif uykululuk hali beyindeki H₁ reseptör doluluğu ile iyi korelasyon göstermiştir. Antihistaminiklerle yapılan PET çalışmaları, %50'den fazla beyin H₁ reseptör doluluğunun yüksek oranda somnolans ve bilişsel gerileme ile ilişkili olduğunu, %20'den az beyin H₁ reseptör doluluğunun ise non-sedatif olarak kabul edildiğini göstermiştir. ⓘ

Farmakokinetik

Hidroksizin ağızdan veya kas içi enjeksiyon yoluyla uygulanabilir. Ağızdan verildiğinde, hidroksizin gastrointestinal sistemden hızla emilir. Hidroksizinin etkisi 30 dakika içinde belirgindir. ⓘ

Hidroksizin oral ve intramüsküler uygulama ile hızla emilir ve dağılır ve karaciğerde metabolize olur; ana metabolit (%45) olan setirizin, alkol dehidrojenaz tarafından alkol parçasının bir karboksilik aside oksidasyonu yoluyla oluşur ve genel etkiler uygulamadan sonraki bir saat içinde gözlenir. Deride plazmaya göre daha yüksek konsantrasyonlar bulunur. Setirizin, daha az yatıştırıcı olmasına rağmen, diyalizlenemez ve benzer antihistaminik özelliklere sahiptir. Tanımlanan diğer metabolitler arasında bir N-dealkillenmiş metabolit ve plazma yarı ömrü 59 saat olan bir O-dealkillenmiş 1/16 metabolit bulunmaktadır. Bu yollara esas olarak CYP3A4 ve CYP3A5 aracılık etmektedir. "Hayvanlarda, hidroksizin ve metabolitleri biliyer eliminasyon yoluyla feçesle atılır." ⓘ

Hidroksizinin Tmaks değeri hem yetişkinlerde hem de çocuklarda yaklaşık 2.0 saattir ve eliminasyon yarı ömrü yetişkinlerde (ortalama yaş 29.3) yaklaşık 20.0 saat ve çocuklarda 7.1 saattir. Eliminasyon yarılanma ömrü çocuklarda yetişkinlere kıyasla daha kısadır. Başka bir çalışmada, yaşlı yetişkinlerde hidroksizinin eliminasyon yarılanma ömrü 29.3 saat olarak bulunmuştur. Bir çalışmada, yetişkinlerde hidroksizinin eliminasyon yarılanma ömrünün 3 saat kadar kısa olduğu bulunmuştur, ancak bu sadece metodolojik sınırlamalardan kaynaklanmış olabilir. Hidroksizin uzun bir eliminasyon yarılanma ömrüne sahip olmasına ve 24 saat kadar uzun bir süre antihistaminik üretmesine rağmen, hidroksizin ve uzun yarılanma ömürlü diğer antihistaminiklerin MSS etkileri 8 saatten sonra azalıyor gibi görünmektedir. ⓘ

Geriatriklerde uygulama, hidroksizinin genç hastalarda uygulanmasından farklıdır; FDA'ya göre, 65 yaş üstü nüfus gruplarını içeren, ileri yaşlı hastalar ile diğer genç gruplar arasında bir ayrım sağlayan önemli çalışmalar yapılmamıştır (2004). Hidroksizin yaşlılarda, olası azalmış eliminasyon göz önünde bulundurularak dikkatle uygulanmalıdır. ⓘ

Kimya

Hidroksizin, antihistaminiklerin difenilmetilpiperazin sınıfının bir üyesidir. ⓘ

Hidroksizin esas olarak bir dihidroklorür tuzu (hidroksizin hidroklorür) olarak, daha az oranda da bir embonat tuzu (hidroksizin pamoat) olarak temin edilir. Hidroksizin, hidroksizin dihidroklorür ve hidroksizin pamoatın moleküler ağırlıkları sırasıyla 374.9 g/mol, 447.8 g/mol ve 763.3 g/mol'dür. Molekül ağırlıklarındaki farklılıklar nedeniyle, 1 mg hidroksizin dihidroklorür yaklaşık 1,7 mg hidroksizin pamoata eşdeğerdir. ⓘ

Analoglar

Hidroksizin analogları arasında buklizin, setirizin, sinnarizin, siklizin, etodroksizin, meklizin ve pipoksizin bulunmaktadır. ⓘ

Sentez

Hidroksizin, 1-(4-klorobenzhidril)piperazinin 2-(2-kloroetoksi)etanol ile alkilasyonu ile sentezlenir:

Toplum ve kültür

Marka isimleri

Hidroksizin preparatları doktor reçetesi gerektirir. İlaç, pamoat (anksiyolitik) ve dihidroklorür veya hidroklorür tuzları (antihistaminik) olmak üzere iki formülasyonda mevcuttur. Vistaril, Equipose, Masmoran ve Paxistil pamoat tuzunun preparatları iken Atarax, Alamon, Aterax, Durrax, Tran-Q, Orgatrax, Quiess ve Tranquizine hidroklorür tuzunun preparatlarıdır. ⓘ