Kernikterus

Kernikterus (kernicterus), yenidoğan sarılığının güçlü ve uzun süreli olması nedeniyle, kanda yükselen bilirubinin kan-beyin bariyerini geçerek beyin ve beyincikteki bazal çekirdeklerde birikmesi ve zarar vermesi durumudur.Anne-bebek Rh uyuşmazlığı nedeniyle meydana gelen alyuvarlarda aşırı parçalanma (hemoliz) tablosuna Erythroblastosis fetalis adı verilir. Hemolize neden olan Rh D (%90) antijeni ve ABO sistemidir. Olguların pek azında Rh C ve Rh E antijenlerinin etkinliği izlenir. İlk bebekte sorun olmaz. İkinci ve sonraki gebeliklerde Rh-negatif annede Rh D antijenine karşı beliren antikorlar plasenta aracılığıyla ulaştığı Rh-pozitif fetüsü etkiler, hemoliz (Erythroblastosis fetalis) olgusu başlar. Çok hafif bir hemoliz tablosundan öldürücü anemiye dek farklı aşamalara özgü bulgular saptanabilir. ⓘ

Hydrops fetalis ⓘ

Çok ağır olgularda ölüm doğum gerçekleşir. Canlı doğan bebeklerdeki en ağır tablo “hydrops fetalis”tir; güçlü bir anemi ve bunun sonucu gelişen konjestif kalp yetmezliği vardır. Konjestif kalp yetmezliği nedeniyle güçlü ve yaygın ödem tablosu gelişir. Acil kan transfüzyonu yapılmazsa bebek yitirilir. Kanda ilerleyici bilirubin artışı (progressif hiperbilirubinemi), karaciğer ve dalak büyümesi (hepatosplenomegali), bilirubinle boyanmış organlar, kemik iliğinde kırmızı seri hücrelerinde çoğalma (eritroblastik hiperplazi), karaciğer-dalak-lenf düğümlerinde kemik iliğindekine benzer alyuvar üretimi (ekstramedüller hematopoiezis) başlıca bulgulardır. ⓘ

Fetüste yaygın ödemlerin oluştuğu Hydrops fetalis tablosunun gelişmediği daha hafif olgularda yenidoğanın kanında konjuge olmamış bilirubin ve serbest bilirubin düzeyleri çok yükselir. Bir süre sonra icterus neonatorum gravis (yenidoğanın öldürücü sarılığı) tablosu gelişir; bu tabloda konjuge olmamış bilirubinin toksik etkisiyle öldürücü beyin zararları gelişebilir (kronik bilirubin ensefalopatisi). Bilirubin ensefalopatisi olgusunda yenidoğanlarda kapiller geçirgenliği fazladır ve konjuge olmamış bilirubin beyin dokusuna girerek buradaki lipidlerde erir. Beyin bazal gangliyonları ile beyincikteki (serebellum) nucleus dentate ile pontin’i sarıya boyar; bu tabloya kernicterus (çekirdek sarılığı) nitelemesi yapılır (Almanca bir sözcük olmasına karşın tüm tıp dünyasının benimseyerek kullandığı bir nitelemedir). Bu tür bebeklerde acilen kan değişimi ve/veya fototerapi zorunludur. Bu aşamadaki bebeklerin ¾’ü ölür. Yaşayabilenlerde güçlü el-kol-bacaklarda düzensiz hareketler (koreoatetoz) ve zeka geriliği gibi önemli sekeller kalır. ⓘ

Rh uyumsuzluğuna bağlı Erythroblastosis fetalis olgusunun önlenmesinde “human anti-D globulin” tedavisinden önemli yaralar elde edilmektedir. ABO uyumsuzluğuna bağlı yenidoğan ikterleri (icterus neonatorum) genellikle A grubu bebeklerde izlenir (A antijenlerine karşı oluşan antikorlar IgG niteliğinde olduğu için plasentadan geçebilir). Bu olguların çoğu Erythroblastosis fetalis düzeyine ulaşmadan ve kernicterus oluşturmadan hafif bir sarılık tablosuyla atlatılır. Ender görülen ve nedeni bilinmeyen “idiyopatik diseritropoetik ikter” kalıtsal bir hastalıktır. Kemik iliğinde aşırı bilirubin üretimi nedeniyle “kronik konjuge olmamış hiperbilirubinemi” tablosu gelişir. ⓘ

Kernikterus ⓘ
Beyin MR'ı. T2 ağırlıklı görüntülerde hiperintens bazal gangliyon lezyonları.
Uzmanlık	Psikiyatri, Nöroloji, Pediatri
Teşhis yöntemi	moro refleksi̇ni̇n fi̇zi̇ksel muayenesi̇

Kernikterus bilirubin kaynaklı bir beyin fonksiyon bozukluğudur. Bu terim 1904 yılında Schmorl tarafından ortaya atılmıştır. Bilirubin insanların ve diğer birçok hayvanın vücudunda doğal olarak bulunan bir maddedir, ancak kandaki konsantrasyonu çok yüksek olduğunda nörotoksiktir, bu durum hiperbilirubinemi olarak bilinir. Hiperbilirubinemi, bilirubinin merkezi sinir sisteminin gri maddesinde birikmesine neden olarak potansiyel olarak geri dönüşü olmayan nörolojik hasara yol açabilir. Maruz kalma seviyesine bağlı olarak, etkiler klinik olarak fark edilemeyenden ciddi beyin hasarına ve hatta ölüme kadar değişir. ⓘ

Hiperbilirubinemi hafif bir seviyeyi aştığında sarılığa yol açarak kernikterusa ilerleme riskini artırır. Bu durum yetişkinlerde görüldüğünde genellikle karaciğer sorunlarından kaynaklanır. Yenidoğanlar hiperbilirubineminin neden olduğu nörolojik hasara karşı özellikle savunmasızdır, çünkü yaşamın ilk günlerinde, henüz gelişmekte olan karaciğer, yetişkin hemoglobini ile yer değiştirirken fetal hemoglobinin parçalanması tarafından yoğun bir şekilde kullanılır ve kan-beyin bariyeri o kadar gelişmiş değildir. Yenidoğanlarda serum bilirubin seviyelerinin hafifçe yükselmesi yaygındır ve yenidoğan sarılığı olağandışı değildir, ancak bilirubin seviyeleri yükselmeye başlaması durumunda dikkatle izlenmelidir, bu durumda genellikle ışık tedavisi yoluyla, hatta bazen kan değişimi yoluyla daha agresif bir tedaviye ihtiyaç duyulur. ⓘ

Sınıflandırma

Akut bilirubin ensefalopatisi (ABE)

ABE, merkezi sinir sisteminde bilirubinin yükseldiği akut bir durumdur. Klinik olarak geniş bir semptom yelpazesini kapsar. Bunlar arasında uyuşukluk, beslenmede azalma, hipotoni veya hipertoni, tiz bir ağlama, spazmodik tortikollis, opisthotonus, batan güneş işareti, ateş, nöbetler ve hatta ölüm yer alır. Bilirubin hızla düşürülmezse, ABE hızla kronik bilirubin ensefalopatisine ilerler. ⓘ

Kronik bilirubin ensefalopatisi (CBE)

CBE, bilirubine bağlı ciddi nörolojik lezyonların kronik bir durumudur. Bu durumda bilirubinin azaltılması sekelleri tersine çevirmeyecektir. Klinik olarak, CBE'nin belirtileri şunları içerir:

1. hareket bozuklukları - sıklıkla spastisite ile birlikte diskinetik SP. 60'ında ciddi motor engellilik vardır (yürüyememe).
2. işitsel işlev bozukluğu - işitsel nöropati (ANSD)
3. görsel/okülomotor bozukluklar (nistagmus, şaşılık, yukarı veya aşağı bakış bozukluğu ve/veya kortikal görme bozukluğu). Nadir durumlarda, görme keskinliğinde azalma (körlük) meydana gelebilir.
4. Süt dişlerinde diş minesi hipoplazisi/displazisi,
5. gastroözofageal reflü,
6. Sindirim fonksiyonlarında bozulma.
7. Zihinsel fonksiyonlarda hafif azalma: Kernikteruslu bireylerin çoğu (yaklaşık %85) normal veya donuk-normal aralıkta olmasına rağmen.
8. epilepsi nadirdir.

Bu bozukluklar bazal ganglionlardaki, beyin sapının işitsel çekirdeklerindeki ve beyin sapının okülomotor çekirdeklerindeki lezyonlarla ilişkilidir. Korteks ve beyaz madde hafifçe tutulur. Serebellum tutulumu olabilir. Şiddetli kortikal tutulum nadirdir. ⓘ

Subtle bilirubin ensefalopatisi (SBE)

SBE, hafif bilirubin kaynaklı nörolojik disfonksiyonun (BIND) kronik bir durumudur. Klinik olarak bu durum nörolojik, öğrenme ve hareket bozuklukları, izole işitme kaybı ve işitsel işlev bozukluğu ile sonuçlanabilir.

• Geçmişte kernikterusun (KI) sıklıkla zihinsel engele neden olduğu düşünülmekteydi. Bu durumun, normal bir odyogramda tipik olarak tespit edilemeyen işitme zorluğu ve koreoatetoz ile birlikte konuşma bozuklukları nedeniyle ortaya çıktığı varsayılıyordu. Teknolojideki ilerlemelerle birlikte, KI ile yaşayanlar Artırıcı İletişim cihazlarını kullanarak zekalarını defalarca gösterdikleri için durumun böyle olmadığı kanıtlanmıştır. Kernikterik serebral palsili bireylerin çoğu normal zekaya sahip olsa da, hafif koreoatetozlu bazı çocuklarda işitsel işlev bozukluğu olmasa bile donuk normal zeka veya hafif zihinsel engellilik gelişir. ⓘ

Nedenleri

Vakaların büyük çoğunluğunda kernikterus, yenidoğan döneminde konjuge olmayan hiperbilirubinemi ile ilişkilidir. Yenidoğanlarda kan-beyin bariyeri tam olarak işlevsel değildir ve bu nedenle bilirubin merkezi sinir sistemine geçebilir. Ayrıca, yenidoğanların kanında aşağıdaki nedenlerden dolayı çok daha yüksek bilirubin seviyeleri bulunur:

1. Doğumdan hemen önce fetal kırmızı kan hücrelerinin hızla parçalanması ve ardından normal yetişkin insan kırmızı kan hücreleri ile yer değiştirmesi. Fetal kırmızı kan hücrelerinin bu şekilde parçalanması büyük miktarlarda bilirubin açığa çıkarır.
2. Yenidoğanın şiddetli hemolitik hastalığı. Hayatta kalan birçok çocukta nöronlarda bilirubin çökelmesi nedeniyle kalıcı zihinsel bozukluk veya beynin motor bölgelerinde hasar görülür.
3. Yenidoğanların bilirubini metabolize etme ve atma kabiliyetleri sınırlıdır. Bilirubin eliminasyonu için tek yol, "glukuronidasyon" adı verilen bir reaksiyon gerçekleştiren üridin difosfat glukuronosiltransferaz izoform 1A1 (UGT1A1) enzimidir. Bu reaksiyon bilirubine büyük bir şeker ekler, bu da bileşiği suda daha çözünür hale getirir, böylece idrar ve/veya dışkı yoluyla daha kolay atılabilir. UGT1A1 enzimi doğumdan birkaç ay sonrasına kadar kayda değer miktarda aktif değildir. Maternal karaciğer ve plasenta fetüs için glukuronidasyonu gerçekleştirdiğinden, bu durum gelişimsel bir uzlaşmadır.
4. Yenidoğanlara ve bebeklere aspirin verilmesi. Aspirin, bilirubini serum albümininden uzaklaştırır, böylece gelişmekte olan kan beyin bariyerini geçebilen artmış bir serbest bilirubin seviyesi oluşturur. Bu durum hayatı tehdit edici olabilir. ⓘ

Bilirubinin nörolojik dokunun gri maddesinde biriktiği ve burada doğrudan nörotoksik etkiler gösterdiği bilinmektedir. Nörotoksisitesinin nöronların apoptoz ve nekroz yoluyla kitlesel olarak yok edilmesinden kaynaklandığı görülmektedir. ⓘ

Risk faktörleri

• Erken doğum
• Rh uyuşmazlığı
• Polisitemi - genellikle yenidoğanlarda görülür
• Sülfonamidler (örn. ko-trimoksazol) - bilirubini serum albümininden uzaklaştırır
• Crigler-Najjar sendromu, tip I
• G6PD eksikliği
• Çürük

Gilbert sendromu ve G6PD eksikliğinin birlikte görülmesi özellikle kernikterus riskini artırır. ⓘ

Tanı

Kernikteruslu yenidoğanlarda Moro refleksi olmayabilir veya simetrik olarak azalabilir. ⓘ

Önleme

Serum bilirubininin ölçülmesi, bir bebeğin kernikterus geliştirme riskini değerlendirmede yardımcı olur. Bu rakamlar daha sonra Bhutani nomogramı üzerinde çizilebilir. Hiperbilirubinemisi olan yenidoğanlarda ışık tedavisi serum bilirubin seviyesini düşürmede etkili olabilir. Daha ciddi vakalarda kan değişimi gerekebilir. ⓘ

Tedavi

Şu anda kernikterus için etkili bir tedavi mevcut değildir. Gelecekteki tedaviler nörorejenerasyonu içerebilir. Bir avuç hastaya derin beyin stimülasyonu uygulanmış ve bir miktar fayda görülmüştür. Baklofen, klonazepam, gabapentin ve artane gibi ilaçlar genellikle kernikterus ile ilişkili hareket bozukluklarını yönetmek için kullanılır. Proton pompası inhibitörleri de reflüye yardımcı olmak için kullanılır. Koklear implantlar ve işitme cihazlarının da kernikterus (işitsel nöropati - ANSD) ile birlikte gelebilen işitme kaybını iyileştirdiği bilinmektedir. ⓘ

Önemli kişiler

• Claudio Tiribelli, İtalyan hepatolog, Kernikterus üzerine çalışmalar ⓘ