Duloksetin
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Cymbalta, Ariclaim, Yentreve, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a604030 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Güzergahları YÖNETİM | Ağız yoluyla |
| İlaç sınıfı | Serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörü |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | ~ %50 (%32 ila %80) |
| Protein bağlama | ~ 95% |
| Metabolizma | Karaciğer, iki P450 izozimi, CYP2D6 ve CYP1A2 |
| Eliminasyon yarı ömrü | 12 saat |
| Boşaltım | 70'i idrarda, %20'si dışkıda |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII |
|
| KEGG | |
| ChEBI |
|
| ChEMBL |
|
| PDB ligandı |
|
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C18H19NOS |
| Molar kütle | 297,42 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın) | |
Diğerlerinin yanı sıra Cymbalta markası altında satılan Duloksetin, majör depresif bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu, fibromiyalji, nöropatik ağrı ve merkezi hassasiyet tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Ağız yoluyla alınır. Bir serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörüdür. ⓘ
Yaygın yan etkileri arasında ağız kuruluğu, bulantı, yorgunluk hissi, baş dönmesi, ajitasyon, cinsel sorunlar ve terlemede artış yer alır. Ciddi yan etkiler arasında intihar riskinde artış, serotonin sendromu, mani ve karaciğer sorunları yer alır. Bırakıldığında antidepresan yoksunluk sendromu ortaya çıkabilir. Hamileliğin ilerleyen dönemlerinde kullanımının gelişmekte olan fetüse zarar verebileceğine dair endişeler vardır. SSRI'lara ve diğer SNRI'lara benzer şekilde, duloksetinin antidepresan ve anksiyolitik etkileri için kesin bir mekanizma bilinmemektedir. ⓘ
Duloksetin 2004 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde ve Avrupa Birliği'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 23 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 26. ilaç olmuştur. ⓘ
|
Bu sayfa, İngilizce Duloxetine maddesinden çevrilmektedir. Siz de yardım etmek istiyorsanız ya da çeviri yarıda kalmışsa, çalışmaya katılan kişilerle veya çeviri grubu ile iletişime geçip, sayfanın durumunu onlara sorabilirsiniz. Sayfanın geçmişine baktığınızda, sayfa üzerinde çalışma yapanları görebilirsiniz. ⓘ |
Tıbbi kullanımları
Duloksetinin başlıca kullanım alanları majör depresif bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu, nöropatik ağrı, kronik kas-iskelet ağrısı ve fibromiyaljidir. ⓘ
Amerikan Klinik Onkoloji Derneği tarafından kemoterapiye bağlı nöropatinin tedavisinde birinci basamak ajan olarak duloksetin önerilmektedir. Alman Disiplinlerarası Ağrı Tedavisi Derneği tarafından duygudurum bozukluklarının varlığında fibromiyalji için birinci basamak tedavi olarak, Amerikan Nöroloji Derneği tarafından diyabetik nöropatinin tedavisi için B Sınıfı bir öneri olarak, ve Avrupa Nörolojik Dernekler Federasyonu tarafından belirli nöropatik durumlarda A düzeyi bir öneri olarak tavsiye edilmektedir. ⓘ
Bir Cochrane incelemesi (2014), duloksetinin diyabetik nöropati ve fibromiyaljinin tedavisinde faydalı olduğu, ancak diğer ilaçlarla daha karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç olduğu sonucuna varmıştır. Fransız tıp dergisi Prescrire, duloksetinin diğer mevcut ajanlardan daha iyi olmadığı ve yan etki riskinin daha yüksek olduğu sonucuna varmıştır. ⓘ
Majör depresif bozukluk
Duloksetin 2004 yılında majör depresyon tedavisi için onay almıştır. Duloksetin, plaseboya kıyasla depresyonla ilişkili semptomlarda iyileşme göstermiş olsa da, duloksetinin diğer antidepresan ilaçlarla karşılaştırılması daha az başarılı olmuştur. 2012 yılında yapılan bir Cochrane İncelemesi, duloksetinin SSRI'lara ve daha yeni antidepresanlara kıyasla daha etkili olduğunu bulmamıştır. Ayrıca, inceleme duloksetinin diğer antidepresanlara kıyasla yan etkilerinin arttığına ve tolere edilebilirliğinin azaldığına dair kanıtlar bulmuştur. Bu nedenle, ucuz patent dışı antidepresanlara kıyasla duloksetinin (o zamanki) yüksek maliyeti ve artan etkinlik eksikliği göz önüne alındığında, duloksetini majör depresif bozukluk için ilk basamak tedavi olarak önermemiştir. Duloksetin diğer bazı antidepresanlara göre daha az tolere edilebilir görünmektedir. Jenerik duloksetin 2013 yılında kullanıma sunulmuştur. ⓘ
Yaygın anksiyete bozukluğu
Duloksetin, yaygın anksiyete bozukluğu (YAB) tedavisinde plasebodan daha etkilidir. Annals of Internal Medicine tarafından yapılan bir incelemede duloksetin, sitalopram, essitalopram, sertralin, paroksetin ve venlafaksin ile birlikte ilk basamak ilaç tedavileri arasında listelenmiştir. ⓘ
Diyabetik nöropati
Duloksetin, iki klinik çalışmanın pozitif sonuçlarına dayanarak, diyabetik periferik nöropati (DPN) ile ilişkili ağrı için onaylanmıştır. Ortalama günlük ağrı, 11 puanlık bir ölçek kullanılarak ölçüldü ve duloksetin tedavisi, plaseboya kıyasla ağrıda 1-1.7 puanlık ek bir azalma ile sonuçlandı. Duloksetin verilen hastalarının % 40-45'inde, plasebo verilen hastaların % 20-22'sinde en az % 50'lik bir ağrı kesici etki sağlanmıştır. Ağrı, duloksetin verilen hastaların % 9-14'ünde, plasebo verilen hastaların % 2-4'ünde % 90'dan fazla azalmıştır. Yanıtın çoğuna, ilaç tedavisine ilk iki haftada ulaşıldı. Duloksetin, açlık serum glikozunu hafifçe arttırdı; ancak bu etkinin "asgari klinik önemi" olduğu kabul edildi. ⓘ
Duloksetinin ve DPN için yerleşik ağrı kesici ilaçların karşılaştırmalı etkinliği belirsizdir. Sistematik bir derleme, trisiklik antidepresanların (imipramin ve amitriptilin), geleneksel antikonvülsanların ve opioidlerin duloksetinden daha iyi etkinliğe sahip olduğunu belirtmiştir. Duloksetin, trisiklik antidepresanlar ve antikonvülsanlar benzer tolere edilebilirliğe sahipken, opioidler daha fazla yan etkiye neden olmuştur.Prescrire International'da yapılan bir başka inceleme, duloksetin ile elde edilen orta derecede ağrı gideriminin klinik olarak önemsiz olduğunu ve klinik deneylerin sonuçlarının ikna edici olmadığını iddia etmiştir. İncelemeci, pratikte duloksetin reçete etmek için hiçbir neden görmemiştir.BMC Neurology'de incelemeciler tarafından toplanan karşılaştırmalı veriler, amitriptilin, diğer trisiklik antidepresanlar ve venlafaksinin daha etkili olabileceğini göstermiştir. Yazarlar yine de, duloksetin lehine kanıtların çok daha sağlam olduğunu belirtti. Bir Cochrane incelemesi, ağrılı diyabetik nöropatinin tedavisinde duloksetinin etkinliğini destekleyen kanıtların yeterli olduğu ve daha sonraki çalışmaların diğer ilaçlarla karşılaştırmalara odaklanması gerektiği sonucuna varmıştır. ⓘ
Fibromiyalji ve kronik ağrı
Duloksetin ile ilgili bir inceleme, plaseboya kıyasla ağrıyı ve yorgunluğu azalttığını ve fiziksel ve zihinsel performansı iyileştirdiğini ortaya koymuştur. ⓘ
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ilacı Haziran 2008'de fibromiyalji tedavisi için onaylamıştır. ⓘ
Osteoartritten kaynaklanan kronik ağrı için faydalı olabilir. ⓘ
4 Kasım 2010 tarihinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) duloksetini osteoartritten kaynaklanan rahatsızlık ve kronik bel ağrısı dahil olmak üzere kronik kas-iskelet sistemi ağrılarını tedavi etmek için onaylamıştır. ⓘ
Stres üriner inkontinans
Duloksetin, karaciğer toksisitesi ve intihar olayları ile ilgili endişeler nedeniyle stres üriner inkontinans için ABD onayı alamamıştır; ancak Birleşik Krallık'ta bu kullanım için onaylanmıştır ve stres üriner inkontinansta cerrahi yerine ek bir ilaç olarak önerilmektedir. ⓘ
İnkontinans tedavisinde duloksetinin güvenliği ve faydası bir dizi meta analiz ve uygulama kılavuzunda değerlendirilmiştir. ⓘ
- 2017 yılında yapılan bir meta-analiz, zararların faydalardan daha fazla olmasa da en az onlar kadar büyük olduğunu ortaya koymuştur.
- 2013 yılında yapılan bir meta-analiz, duloksetinin inkontinans ataklarını plaseboya kıyasla daha fazla azalttığı sonucuna varmıştır; kişilerin ataklarda %50 azalma yaşama olasılığı plaseboya kıyasla yaklaşık %56 daha fazladır. Yan etkiler duloksetin ile tedavi edilen kişilerin %83'ünde ve plasebo ile tedavi edilen kişilerin %45'inde görülmüştür.
- Avrupa Üroloji Derneği tarafından yayınlanan 2012 tarihli bir inceleme ve uygulama kılavuzu, klinik çalışma verilerinin duloksetinin üriner inkontinansı iyileştirdiği ancak tedavi etmediği ve yüksek oranda gastrointestinal yan etkilere (özellikle bulantı ve kusma) neden olarak yüksek oranda tedavinin kesilmesine yol açtığı yönünde 1a derecesinde kanıt sağladığı sonucuna varmıştır.
- Ulusal Klinik ve Sağlık Mükemmelliği Enstitüsü (Eylül 2013 itibariyle) duloksetinin rutin olarak birinci basamak tedavi olarak önerilmemesini ve sadece tedaviden kaçınmak isteyen kadınlara ikinci basamak tedavi olarak önerilmesini tavsiye etmektedir. Kılavuzda ayrıca kadınlara ilacın yan etkileri konusunda danışmanlık verilmesi gerektiği belirtilmektedir. ⓘ
Kontrendikasyonlar
Aşağıdaki kontrendikasyonlar üretici tarafından listelenmiştir:
- Aşırı duyarlılık: Duloksetin, duloksetin veya inaktif bileşenlerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
- Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler): MAOI alan hastalarda eşzamanlı kullanım kontrendikedir.
- Kontrolsüz dar açılı glokom: klinik çalışmalarda, duloksetin kullanımı midriyazis riskinde artış (göz bebeğinin genişlemesi) ile ilişkilendirilmiştir; bu nedenle midriyazisin ani kötüleşmeye neden olabileceği kontrolsüz dar açılı glokomlu hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır.
- Merkezi sinir sistemi (CNS) etkili ilaçlar: Duloksetinin birincil CNS etkileri göz önüne alındığında, benzer bir etki mekanizmasına sahip olanlar da dahil olmak üzere diğer merkezi etkili ilaçlarla kombinasyon halinde alındığında veya bunların yerine kullanıldığında dikkatli kullanılmalıdır.
- Duloksetin ve tioridazin birlikte uygulanmamalıdır. ⓘ
Bunlara ek olarak, FDA, triptanlar ve serotonin yollarına etki eden diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında mümkün olabilecek yaşamı tehdit eden ilaç etkileşimlerini rapor etmiştir ve bu da serotonin sendromu için artan riske yol açmaktadır. ⓘ
Yan etkiler
Bulantı, uyku hali, uykusuzluk ve baş dönmesi hastaların yaklaşık %10 ila %20'si tarafından bildirilen başlıca yan etkilerdir. ⓘ
Majör depresif bozukluk (MDB) için yapılan bir çalışmada, duloksetin ile tedavi edilen hastalar arasında en sık bildirilen tedaviden kaynaklanan advers olaylar bulantı (%34,7), ağız kuruluğu (%22,7), baş ağrısı (%20,0) ve baş dönmesi (%18,7) olmuştur ve baş ağrısı hariç, bunlar plasebo grubuna göre önemli ölçüde daha sık bildirilmiştir. Duloksetin alan fibromiyalji hastaları üzerinde yapılan uzun süreli bir çalışmada, advers etkilerin sıklığı ve türü yukarıdaki MDB çalışmasında bildirilenlere benzer olmuştur. Yan etkiler hafif ila orta şiddette olma eğilimindeydi ve zaman içinde yoğunlukları azalma eğilimindeydi. ⓘ
MDB tedavisine yönelik dört duloksetin klinik çalışmasında, cinsel işlev bozukluğu duloksetin ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenlere göre önemli ölçüde daha sık görülmüştür ve bu fark sadece erkeklerde ortaya çıkmıştır. Spesifik olarak, yaygın yan etkiler arasında uyarılma güçlüğü, sekse ilgi eksikliği ve anorgazmi (orgazma ulaşmada sorun) yer almaktadır. Cinsel uyaranlara yanıt kaybı veya azalması ve ejakülatör anhedoni de bildirilmiştir. Depresif hastalarda yapılan 6 aylık gözlemsel bir çalışmada tedaviden kaynaklanan cinsel işlev bozukluğu sıklığı duloksetin ve SSRI'lar için benzer bulunmuştur. Duloksetin ve essitalopram ile tedavi edilen MDB hastalarında cinsel işlev bozukluğu oranları tedavinin 4, 8 ve 12. haftalarında önemli ölçüde farklılık göstermemiştir, ancak eğilim duloksetin lehinedir (duloksetin alan hastaların %33,3'ü cinsel yan etkiler yaşarken, essitalopram alanların %43,6'sı ve plasebo alanların %25'i cinsel yan etkiler yaşamıştır). ⓘ
Tedaviyi bırakma sendromu
Diğer SSRI'ların ve SNRI'ların pazarlanması sırasında, bu ilaçların kesilmesi üzerine, özellikle de aniden, aşağıdakileri içeren advers olayların meydana geldiğine dair spontan raporlar olmuştur: disforik ruh hali, sinirlilik, ajitasyon, baş dönmesi, duyusal bozukluklar (örneğin, beyin zap elektrik çarpması hissi gibi paresteziler), anksiyete, konfüzyon, baş ağrısı, uyuşukluk, duygusal değişkenlik, uykusuzluk, hipomani, tinnitus ve nöbetler. Duloksetinden yoksunluk sendromu SSRI kesilme sendromuna benzemektedir. ⓘ
Duloksetin ile tedaviyi keserken, üretici mümkün olduğunca aniden kesmek yerine dozun kademeli olarak azaltılmasını önermektedir. Dozun azaltılmasını takiben veya tedavinin kesilmesi üzerine tolere edilemeyen semptomlar ortaya çıkarsa, daha önce reçete edilen doza devam edilmesi düşünülebilir. Daha sonra, doktor dozu azaltmaya devam edebilir, ancak daha kademeli bir oranda. ⓘ
MDB'li hastalarda dokuz haftaya kadar süren plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, duloksetin alan hastalarda aniden kesilmeyi takiben kesilme semptomlarının sistematik bir değerlendirmesi, aşağıdaki semptomların %2'den büyük veya eşit bir oranda ve plasebodan kesilenlere kıyasla duloksetin ile tedavi edilen hastalarda önemli ölçüde daha yüksek bir oranda meydana geldiğini bulmuştur: baş dönmesi, bulantı, baş ağrısı, parestezi, kusma, sinirlilik ve kabus. ⓘ
İntihar eğilimi
Amerika Birleşik Devletleri'nde duloksetin de dahil olmak üzere tüm antidepresanlar, antidepresanların 25 yaşından küçük kişilerde intihar riskini artırabileceğini belirten bir kara kutu uyarısı taşımaktadır. Bu uyarı, FDA uzmanlarından oluşan iki bağımsız grup tarafından yürütülen ve çocuklarda ve ergenlerde intihar düşüncesi ve davranışında 2 kat, 18-24 yaş grubunda ise 1,5 kat artış tespit eden istatistiksel analizlere dayanmaktadır. İstatistiksel olarak anlamlı sonuçlar elde etmek için FDA, psikiyatrik endikasyonlar için 11 antidepresanla yapılan 295 çalışmanın sonuçlarını birleştirmiştir. Klinik çalışmalarda intihar düşüncesi ve davranışı nadir olduğundan, herhangi bir ilaç için ayrı ayrı alınan sonuçlar genellikle istatistiksel anlamlılığa ulaşmaz. ⓘ
2005 yılında Birleşik Devletler FDA, stres üriner inkontinans (SUI) tedavisi için duloksetinin açık etiketli uzatma çalışmalarına katılan çoğunlukla orta yaşlı kadınlarda on bir intihar girişimi ve üç intihar eğilimi raporu olduğunu belirten bir halk sağlığı tavsiyesi yayınlamıştır. FDA, karıştırıcı sosyal stres faktörlerinin potansiyel rolünü "belirsiz" olarak tanımlamıştır. SUI çalışma popülasyonundaki intihar girişimi oranı (9.400 hastaya dayanarak) 100.000 kişi yılı başına 400 olarak hesaplanmıştır. Bu oran, yayınlanmış çalışmalarda bildirilen orta yaşlı ABD'li kadınlar arasındaki intihar girişimi oranından, yani 100.000 kişi başına 150 ila 160 kişiden daha yüksektir. Buna ek olarak, bir Cymbalta klinik farmakoloji çalışmasında SUI olmayan sağlıklı bir kadın gönüllüde intihardan bir ölüm bildirilmiştir. Cymbalta'nın depresyon veya diyabetik nöropatik ağrı için kontrollü çalışmalarında intihar eğiliminde artış bildirilmemiştir. ⓘ
Pazarlama sonrası raporlar
Duloksetin tedavisi ile zamansal olarak ilişkili olduğu bildirilen advers olaylar arasında nadiren bildirilen döküntü ve çok nadiren bildirilen aşağıdaki advers olaylar yer almaktadır: alanin aminotransferaz artışı, alkalen fosfataz artışı, anafilaktik reaksiyon, anjiyonörotik ödem, aspartat aminotransferaz artışı, bilirubin artışı, glokom, hepatotoksisite, hiponatremi, sarılık, ortostatik hipotansiyon (özellikle tedavinin başlangıcında), Stevens-Johnson sendromu, senkop (özellikle tedavinin başlangıcında) ve ürtiker. ⓘ
Farmakoloji
Etki mekanizması
| Reseptör | Ki (nM) |
|---|---|
| SERT | 0.7~0.8 |
| NET | 7.5 |
| DAT | 240 |
| 5-HT2A | 504 |
| 5-HT2C | 916 |
| 5-HT6 | 419 |
Duloksetin, merkezi sinir sisteminde serotonin ve norepinefrinin (NE) geri alımını inhibe eder. Duloksetin, DA ve NE'nin geri alımına aracılık ettiğine inanılan NE geri alım pompalarının (NET) inhibisyonu yoluyla, özellikle DA geri alım pompalarının az olduğu prefrontal kortekste dopamini (DA) artırır. Duloksetinin dopaminerjik, kolinerjik, histaminerjik, opioid, glutamat ve GABA geri alım taşıyıcılarına önemli bir afinitesi yoktur, ancak bu nedenle 5-HT ve NE taşıyıcılarında seçici bir geri alım inhibitörü olduğu düşünülebilir. Duloksetin kapsamlı bir metabolizmaya uğrar, ancak dolaşımdaki başlıca metabolitler farmakolojik aktiviteye önemli ölçüde katkıda bulunmaz. ⓘ
Sıçan serebral korteksinden izole edilen sinaptozomal preparatlar kullanılarak yapılan in vitro bağlanma çalışmaları, duloksetinin serotonin alımını inhibe etmede norepinefrin alımından yaklaşık 3 kat daha güçlü olduğunu göstermiştir. ⓘ
Majör depresif bozukluğun kısmen merkezi sinir sistemindeki pro-inflamatuar sitokinlerin artışına bağlı olduğuna inanılmaktadır. Duloksetin ile benzer etki mekanizmasına sahip olanlar da dahil olmak üzere antidepresanlar, yani serotonin metabolizması inhibisyonu, proinflamatuar sitokin aktivitesinde bir azalmaya ve antiinflamatuar sitokinlerde bir artışa neden olur; bu mekanizma depresyon üzerindeki etkisinde duloksetin için geçerli olabilir, ancak duloksetin tedavisine özgü sitokinlerle ilgili araştırmalar eksiktir. ⓘ
Duloksetinin diyabetik nöropati ve fibromiyalji gibi merkezi ağrı sendromlarının tedavisindeki analjezik özelliklerinin sodyum iyon kanalı blokajına bağlı olduğu düşünülmektedir. ⓘ
Farmakokinetik
Emilim: Duloksetin aside dayanıksızdır ve midede bozulmayı önlemek için enterik kaplama ile formüle edilmiştir. Duloksetin, 60 mg'lık bir dozdan sonra ortalama %50 olmak üzere iyi bir oral biyoyararlanıma sahiptir. Emilim başlayana kadar ortalama 2 saatlik bir gecikme olur ve maksimum plazma konsantrasyonları dozdan yaklaşık 6 saat sonra ortaya çıkar. Yiyecekler duloksetinin Cmaks değerini etkilemez, ancak pik konsantrasyona ulaşma süresini 6 ila 10 saat arasında geciktirir. ⓘ
Dağılım: Duloksetin insan plazmasındaki proteinlere yüksek oranda (>%90) bağlanır, öncelikle albümin ve α1-asit glikoproteine bağlanır. Dağılım hacmi 1640L'dir. ⓘ
Metabolizma: Duloksetin, CYP2D6 ve CYP1A2 olmak üzere iki sitokrom P450 izozimi aracılığıyla ağırlıklı olarak hepatik metabolizmaya uğrar. Dolaşımdaki metabolitler farmakolojik olarak inaktiftir. Duloksetin orta derecede bir CYP2D6 inhibitörüdür. ⓘ
Eliminasyon: Sağlıklı genç erkek deneklerde günde iki kez 20 ila 40 mg arasında dozlarda uygulandığında, 12.5 saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir ve farmakokinetiği terapötik aralık boyunca dozla orantılıdır. Kararlı duruma genellikle 3 gün sonra ulaşılır. İdrarda sadece eser miktarda (<%1) değişmemiş duloksetin bulunur ve dozun çoğu (yaklaşık %70) idrarda duloksetin metabolitleri olarak görülür ve yaklaşık %20'si feçesle atılır. ⓘ
Sigara kullanımı duloksetin konsantrasyonunda azalma ile ilişkilidir. ⓘ
Tarihçe
Duloksetin Eli Lilly and Company araştırmacıları tarafından yaratılmıştır. David Robertson; fluoksetinin ortak kaşifi David Wong; ve Joseph Krushinski 1986'da yapılan ve 1990'da verilen patent başvurusunda mucitler olarak listelenmiştir. LY227942 olarak bilinen duloksetinin rasemik formunun keşfine ilişkin ilk yayın 1988 yılında yapılmıştır. LY248686 olarak adlandırılan (+)-enantiomer, sıçan sinaptozomlarında serotonin geri alımını (-)-enantiomerin iki katına kadar inhibe ettiği için daha ileri çalışmalar için seçilmiştir. Bu molekül daha sonra duloksetin olarak adlandırıldı. ⓘ
2001 yılında Lilly, ABD Gıda ve İlaç Dairesi'ne duloksetin için bir Yeni İlaç Başvurusu (NDA) yaptı. Ancak 2003 yılında FDA, Eli Lilly'nin Indianapolis'teki "bitmiş ürün üretim tesisindeki önemli cGMP (mevcut İyi Üretim Uygulamaları) ihlalleri" nedeniyle "bu başvuruyu üretim ve kontrol açısından onaylanamaz olarak tavsiye etti". Ayrıca, "potansiyel karaciğer toksisitesi" ve QTc aralığının uzaması endişe kaynağı olarak ortaya çıkmıştır. FDA uzmanları "duloksetinin transaminaz yükselmeleri şeklinde hepatotoksisiteye neden olabileceği sonucuna varmıştır. Ayrıca daha ciddi karaciğer hasarına neden olan bir faktör olabilir, ancak NDA veri tabanında bunu açıkça gösteren bir vaka yoktur. Etanol varlığında duloksetin kullanımı, etanolün karaciğer üzerindeki zararlı etkisini güçlendirebilir." FDA ayrıca, "plasebo hastalarının %9'una karşılık hastaların %24'ünde bir veya daha fazla 140/90 kan basıncı değerinin görüldüğü" yeni önerilen en yüksek doz olan 120 mg'da "rutin kan basıncı takibi" yapılmasını tavsiye etmiştir. ⓘ
Üretim sorunları çözüldükten, reçete bilgilerine karaciğer toksisitesi uyarısı eklendikten ve takip çalışmaları duloksetinin QTc aralığında uzamaya neden olmadığını gösterdikten sonra, duloksetin 2004 yılında FDA tarafından depresyon ve diyabetik nöropati için onaylanmıştır. 2007 yılında Health Canada duloksetini depresyon ve diyabetik periferik nöropatik ağrı tedavisi için onaylamıştır. ⓘ
Duloksetin 2004 yılında AB'de stres üriner inkontinans (SUI) için onaylanmıştır. Lilly, 2005 yılında ABD'de stres üriner inkontinans (SUI) için duloksetin başvurusunu geri çekmiş ve FDA ile yapılan görüşmelerde "ajansın şu anda sunulan veri paketine dayanarak ... onay vermeye hazır olmadığını" belirtmiştir. Bir yıl sonra Lilly ABD pazarında bu endikasyonu takip etmekten vazgeçti. ⓘ
FDA, Şubat 2007'de yaygın anksiyete bozukluğu tedavisi için duloksetini onayladı. ⓘ
Cymbalta 2012 yılında 4 milyar ABD doları ABD'de olmak üzere yaklaşık 5 milyar ABD doları satış gerçekleştirdi, ancak patent koruması 1 Ocak 2014'te sona erdi. Lilly, ergenlerde depresyon tedavisi için yapılan testlerin ardından 30 Haziran 2013'ten sonra altı aylık bir uzatma aldı ve bu da 1,5 milyar ABD doları ek satış getirebilir. ⓘ
İlk jenerik duloksetin Hintli ilaç şirketi Dr. Reddy's Laboratories tarafından pazarlanmıştır. ⓘ