Kolşisin
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | /ˈkɒltʃɪsiːn/ KOL-tchi-seen |
| Ticari isimler | Colcrys, Mitigare, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682711 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Rotaları YÖNETİM | Ağız yoluyla |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 45% |
| Protein bağlama | 35-44% |
| Metabolizma | Metabolizma, kısmen CYP3A4 ile |
| Eliminasyon yarı ömrü | 26,6-31,2 saat |
| Boşaltım | Dışkı (%65) |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C22H25NO6 |
| Molar kütle | 399.443 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Kolşisin, gut ve Behçet hastalığını tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Gut hastalığında NSAID'lere veya steroidlere göre daha az tercih edilir. Kolşisinin diğer kullanım alanları arasında perikardit ve ailesel Akdeniz ateşinin tedavisi yer alır. Kolşisin ağız yoluyla alınır. ⓘ
Kolşisin dar bir terapötik indekse sahiptir, bu nedenle aşırı doz önemli bir risktir. Kolşisinin yaygın yan etkileri, özellikle yüksek dozlarda gastrointestinal rahatsızlığı içerir. Ciddi yan etkiler arasında düşük kan hücreleri ve rabdomiyoliz yer alabilir ve ilaç aşırı dozda ölümcül olabilir. Kolşisinin hamilelik sırasında kullanımının güvenli olup olmadığı belirsizdir, ancak emzirme sırasında kullanımı güvenli görünmektedir. Kolşisin, çoklu mekanizmalar yoluyla enflamasyonu azaltarak çalışır. ⓘ
Sonbahar çiğdemi (Colchicum autumnale) formundaki kolşisin, eklem şişmesini tedavi etmek için MÖ 1500 gibi erken bir tarihte kullanılmıştır. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1961 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 2 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 202. ilaç olmuştur. ⓘ
-Colchicine_Structural_Formula_V1.svg)
Tıbbi kullanımları
Gut hastalığı
Kolşisin, gut tedavisinde NSAİİ'leri tolere edemeyenler için bir alternatiftir. Düşük dozlar iyi tolere ediliyor gibi görünmektedir ve gut semptomlarını ve ağrısını azaltabilir (bir saat içinde 1,2 mg, ardından bir saat sonra 0,6 mg). Bu düşük doz, NSAİİ'lere benzer bir etkinliğe sahip olabilir (düşük kaliteli kanıt). Yüksek dozlarda, yan etkiler (özellikle ishal, bulantı veya kusma) kullanımını sınırlar, ancak ağrıya karşı etkili olabilir. Buna ek olarak, günlük kolşisinin (günde iki kez 0,6 mg), artmış ürik asit seviyeleri ve akut gut alevlenmesi riskini azaltmak için allopurinol ile birlikte kullanıldığında uzun vadeli bir profilaksi olarak etkili olabileceğine dair ön kanıtlar vardır, ancak olumsuz gastrointestinal etkiler ortaya çıkabilir. ⓘ
Gut semptomlarını tedavi etmek için kolşisin, semptomlar ilk ortaya çıktığında yiyeceklerle birlikte veya yiyeceksiz olarak ağızdan kullanılır. Semptomlar kötüleşirse müteakip dozlara ihtiyaç duyulabilir. ⓘ
Diğer durumlar
Kolşisin ayrıca Behçet hastalığının uzun süreli tedavisinde anti-enflamatuar bir ajan olarak da kullanılmaktadır. Sadece kondrit ve hafif cilt semptomlarının tedavisinde faydalı olabileceğinden, nükseden polikondritte sınırlı etkisi olduğu görülmektedir. Perikardit, pulmoner fibrozis, biliyer siroz, çeşitli vaskülitler, psödogut, spondiloartropatiler, kalsinozis, skleroderma ve amiloidoz dahil olmak üzere diğer birçok durum için tedavinin bir bileşenidir. Bu hastalıkların çoğunda kolşisinin etkinliğine ilişkin araştırma yapılmamıştır. Ayrıca, atakları ve uzun vadeli amiloidoz riskini azalttığı ailesel Akdeniz ateşi tedavisinde de kullanılır. ⓘ
Kolşisin, kalp cerrahisi sonrası atriyal fibrilasyonun önlenmesinde etkilidir. Kolşisinin anti-enflamatuar etkisi için potansiyel uygulamalar ateroskleroz ve kronik koroner hastalık (örn. stabil iskemik kalp hastalığı) açısından incelenmiştir. Yakın zamanda miyokard enfarktüsü (kalp krizi) geçirmiş kişilerde, gelecekteki kardiyovasküler olay riskini azalttığı bulunmuştur. Klinik kullanımı bu endikasyonu da kapsayacak şekilde artabilir. ⓘ
Kontrendikasyonlar
Uzun süreli (profilaktik) oral kolşisin rejimleri, ileri böbrek yetmezliği olan kişilerde (diyalizdekiler dahil) kesinlikle kontrendikedir. Bir kolşisin dozunun yaklaşık %10-20'si böbrekler tarafından değişmeden atılır; hemodiyaliz ile atılmaz. Bu klinik ortamda kümülatif toksisite yüksek bir olasılıktır ve ciddi bir nöromiyopati ortaya çıkabilir. Progresif proksimal güçsüzlük başlangıcı, kreatin kinaz yüksekliği ve sensorimotor polinöropati ile kendini gösterir. Kolşisin toksisitesi, kolesterol düşürücü ilaçların eş zamanlı kullanımı ile güçlenebilir. ⓘ
Yan etkiler
Hem kazara hem de kasıtlı ölümler aşırı dozda kolşisin kullanımından kaynaklanmıştır. Orta dozların tipik yan etkileri arasında gastrointestinal rahatsızlık, ishal ve nötropeni sayılabilir. Yüksek dozlar da kemik iliğine zarar verebilir, anemiye yol açabilir ve saç dökülmesine neden olabilir. Tüm bu yan etkiler, nöromüsküler toksisite ve rabdomiyolizi içerebilen mitoz inhibisyonundan kaynaklanabilir. ⓘ
Zehirlilik
Bir derlemeye göre, aşırı dozda kolşisin zehirlenmesi (7 ila 26 mg akut doz aralığı), alımdan 10-24 saat sonra ortaya çıkan gastrointestinal bir faz ile başlar, bunu alımdan 24 saat ila 7 gün sonra ortaya çıkan çoklu organ disfonksiyonu izler, ardından etkilenen kişi ya çoklu organ yetmezliğine düşer ya da birkaç hafta içinde iyileşir. ⓘ
Kolşisin yutulduğunda, solunduğunda veya gözlerden emildiğinde toksik olabilir. Korneada geçici bir bulanıklığa neden olabilir ve vücuda emilerek sistemik toksisiteye neden olabilir. Aşırı dozda kolşisin belirtileri toksik dozun alınmasından 2 ila 24 saat sonra başlar ve ağız ve boğazda yanma, ateş, kusma, ishal ve karın ağrısını içerir. Bu durum, aşırı damar hasarı ve gastrointestinal sistem yoluyla sıvı kaybı nedeniyle hipovolemik şoka neden olabilir ve bu da ölümcül olabilir. ⓘ
Etkilenen kişiler toksisitenin gastrointestinal fazını atlatırlarsa, çoklu organ yetmezliği ve kritik hastalık yaşayabilirler. Düşük idrar çıkışı ve kanlı idrara neden olan böbrek hasarı; birkaç gün sürebilen düşük beyaz kan hücresi sayısı; anemi; kas zayıflığı; karaciğer yetmezliği; hepatomegali; kemik iliği baskılanması; trombositopeni; ve potansiyel olarak ölümcül solunum yetmezliğine yol açan artan felç. Nöbetler, konfüzyon ve deliryum dahil olmak üzere nörolojik semptomlar da belirgindir; çocuklar halüsinasyonlar yaşayabilir. İyileşme altı ila sekiz gün içinde başlayabilir ve organ fonksiyonları normale döndükçe lökositoz ve alopesi ile başlar. ⓘ
Kolşisine uzun süre maruz kalmak özellikle kemik iliği, böbrek ve sinirlerde toksisiteye yol açabilir. Uzun süreli kolşisin toksisitesinin etkileri arasında agranülositoz, trombositopeni, düşük beyaz kan hücresi sayısı, aplastik anemi, alopesi, döküntü, purpura, veziküler dermatit, böbrek hasarı, anüri, periferik nöropati ve miyopati bulunur. ⓘ
Kolşisin için spesifik bir antidot bilinmemektedir, ancak aşırı doz vakalarında destekleyici bakım kullanılır. Doz aşımından hemen sonraki dönemde gastrointestinal semptomlar, kardiyak disritmiler ve solunum depresyonu açısından izleme uygundur ve aktif kömür veya gastrik lavaj ile gastrointestinal dekontaminasyon gerektirebilir. ⓘ
Kolşisin çok toksik olduğu için, kimyagerler molekülün toksisitesini azaltan türevlerini sentezlemeye çalışmaya devam etmektedir. Bu türevlerin en önemli özelliği, molekülün mekanik özelliklerini korumak için tropolon halkasını (metoksi grubu ve karbonil içeren halka) sağlam tutmalarıdır. ⓘ
Toksisite mekanizması
Aşırı dozlarda kolşisin, tubuline bağlanma yoluyla hücresel etki mekanizmasının bir uzantısı olarak toksik hale gelir. Bu şekilde etkilenen hücreler, endositoz, ekzositoz, hücresel hareketlilik ve kalp hücrelerinin işlevinin kesintiye uğramasıyla bozulmuş protein düzeneğine maruz kalır ve çoklu organ yetmezliği ile sonuçlanır. ⓘ
Epidemiyoloji
Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl birkaç yüz kolşisin toksisitesi vakası bildirilmekte ve bunların yaklaşık %10'u ciddi morbidite veya mortalite ile sonuçlanmaktadır. Bu vakaların çoğu kasıtlı aşırı dozlardır, ancak diğerleri kazara olmuştur; örneğin, ilacın böbrek fonksiyonuna uygun şekilde dozlanmaması gibi. Kolşisin toksisitesi vakalarının çoğu yetişkinlerde görülür. Bu advers olayların çoğu intravenöz kolşisin kullanımından kaynaklanmıştır. ⓘ
İlaç etkileşimleri
Kolşisin, P-glikoprotein taşıyıcısı ve ilaç ve toksin metabolizmasında rol oynayan CYP3A4 enzimi ile etkileşime girer. Kolşisin, eritromisin veya klaritromisin gibi P-glikoprotein ve CYP3A4'ü inhibe eden diğer ilaçlarla birlikte alındığında ölümcül ilaç etkileşimleri meydana gelmiştir. ⓘ
Makrolid antibiyotikler, ketokonazol veya siklosporin alan ya da karaciğer veya böbrek hastalığı olan kişiler kolşisin almamalıdır, çünkü bu ilaçlar ve durumlar kolşisin metabolizmasına müdahale edebilir ve kan seviyelerini yükselterek potansiyel olarak toksisitesini aniden artırabilir. Toksisite belirtileri arasında gastrointestinal rahatsızlık, ateş, kas ağrısı, düşük kan hücresi sayısı ve organ yetmezliği yer alır. Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir veya saquinavir kullanan HIV/AIDS'li kişiler kolşisin toksisitesi yaşayabilir. Greyfurt suyu ve statinler de kolşisin konsantrasyonlarını artırabilir. ⓘ
Etki mekanizması
Gut hastalığında eklemlerdeki iltihaplanma, dolaşımdaki ürik asidin çökelmesi, kandaki çözünürlüğünü aşması ve sinovyal sıvı ve eklemlerin yumuşak dokularında ve çevresinde monosodyum ürat kristalleri olarak birikmesinden kaynaklanır. Bu kristal birikintileri, sitokinler gibi çeşitli proinflamatuar aracıları içeren mekanizmalarla başlatılan ve sürdürülen inflamatuar artrite neden olur. Kolşisin beyaz kan hücrelerinde birikir ve onları çeşitli şekillerde etkiler - hareketliliği, mobilizasyonu (özellikle kemotaksis) ve yapışmayı azaltır. ⓘ
Kolşisinin gut iltihabına müdahale edebileceği çeşitli mekanizmalar ön araştırma aşamasındadır:
- Kurucu protein olan tubuline bağlanarak mikrotübül polimerizasyonunu inhibe eder
- Tubulin mevcudiyeti mitoz için gerekli olduğundan, kolşisin mitozu inhibe edebilir
- Nötrofillerin aktivasyonunu ve inflamasyon bölgelerine göçünü engeller
- Nötrofil ve monositlerde bulunan ve inflamasyonun bir bileşeni olan interlökin-1β aktivasyonuna aracılık eden inflamazom kompleksine müdahale eder
- Ürat kristallerine yanıt olarak süperoksit anyon üretimini engeller
- Mast hücresi ve lizozom degranülasyonunu keser
- Sinovyal hücrelerden ve nötrofillerden kemotaksisi teşvik eden glikoproteinlerin salınımını engeller ⓘ
Genel olarak, kolşisinin çoklu proinflamatuar mekanizmaları inhibe ettiği ve antiinflamatuar aracıların seviyelerinin artmasını sağladığı görülmektedir. Mitozu inhibe etmenin yanı sıra, kolşisin nötrofil hareketliliğini ve aktivitesini inhibe ederek net bir anti-enflamatuar etkiye yol açar ve bu da gut enflamasyonunu inhibe etmek veya önlemek için etkilidir. ⓘ
Tübülinden mikrotübül oluşumunu engeller. Mikrotübüller uzun içi boş silindirik yapılardır. Mikrotübüller bölünme sırasında sentrozomlardan çevreye yayılırlar, iğin içindeki tübüllerin çoğu birinin diğerini itmesiyle birbirlerini hücrenin iki ayrı kutbuna iterler. Kolşisin, tübilinden mikrotübül oluşumunu engellediğinde hücre belirgin şeklini kaybeder. ⓘ
Tarihçe
Kolşisinin bitki kaynağı olan sonbahar çiğdemi (Colchicum autumnale), bir Mısır tıp metni olan Ebers Papirüsü'nde (MÖ 1500 civarı) romatizma ve şişlik tedavisi için tanımlanmıştır. Toksik bir alkaloid ve ikincil metabolittir. Colchicum ekstresi ilk olarak MS birinci yüzyılda Pedanius Dioscorides tarafından De Materia Medica'da gut tedavisi olarak tanımlanmıştır. Colchicum'un ampul benzeri soğancıklarının gut tedavisinde kullanımı muhtemelen Tralles'li Alexander tarafından önerilen "hermodactyl" olarak MS 550'lere dayanmaktadır. Colchicum soğanları İranlı hekim İbn-i Sina tarafından kullanılmış, 16. yüzyılda Ambroise Paré tarafından tavsiye edilmiş ve 1618 tarihli Londra Farmakopesi'nde yer almıştır. Colchicum kullanımı, muhtemelen preparatların neden olduğu ciddi gastrointestinal yan etkiler nedeniyle zamanla azaldı. 1763 yılında Colchicum, diğer hastalıkların yanı sıra damla hastalığına (şimdi ödem olarak adlandırılıyor) karşı bir çare olarak kaydedildi. Colchicum bitkileri Kuzey Amerika'ya, kendisi de gut hastası olan ve Amerika Birleşik Devletleri'nin Fransa Büyükelçisi olarak görev yaptığı sırada hastalık hakkında mizahi sözler yazan Benjamin Franklin tarafından getirilmiştir. ⓘ
Kolşisin ilk olarak 1820 yılında Fransız kimyagerler P. S. Pelletier ve J. B. Caventou tarafından izole edilmiştir. P. L. Geiger, 1833 yılında kolşisin adını verdiği etken maddeyi saflaştırdı. Kısa sürede gut hastalığı için popüler bir ilaç haline geldi. Kolşisinin yapısının belirlenmesi onlarca yıl sürdü, ancak 1945'te Michael Dewar, molekülün üç halkasından ikisinin yedi üyeli halkalar olduğunu öne sürerek önemli bir katkıda bulundu. Gut hastalığı için ağrı kesici ve anti-enflamatuar etkileri tubulin ile bağlanma yeteneğine bağlanmıştır. ⓘ
Amerika Birleşik Devletleri Onaylanmamış İlaçlar Girişimi
FDA'nın kolşisin ve diğer onaylanmamış ilaçların etkinlik ve güvenliğinin daha titiz bir şekilde test edilmesini istediği Onaylanmamış İlaçlar Girişimi adlı 2006 ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) güvenlik programının istenmeyen bir sonucu, "eski Yunanlıların etkilerini bildiği kadar eski bir gut ilacı" için yüzde 2000'lik bir fiyat artışı oldu. Onaylanmamış İlaçlar Girişimi kapsamında, Philadelphia'lı bir ilaç üreticisi olan URL Pharma gibi küçük şirketler, kolşisin gibi ilaçların test edilmesi için ruhsatlarla ödüllendirildi. 2009 yılında FDA, URL Pharma tarafından sunulan kolşisin için bir Yeni İlaç Başvurusunu inceledi. URL Pharma testleri yaptı, FDA'nın resmi onayını aldı ve kolşisin üzerinde hak sahibi oldu. Bu tekel fiyatlandırma gücü ile kolşisin fiyatı arttı. ⓘ
2012 yılında Asya'nın en büyük ilaç üreticisi Takeda Pharmaceutical Co. kolşisin (Colcrys markası) hakları da dahil olmak üzere URL Pharma'yı 800 milyon dolara satın aldı ve fiyatı daha da yükselterek 1,2 milyar dolar gelir elde etti. ⓘ
Oral kolşisin uzun yıllar boyunca FDA onaylı reçete bilgileri, dozaj önerileri veya ilaç etkileşim uyarıları olmadan onaylanmamış bir ilaç olarak kullanıldı. 30 Temmuz 2009'da FDA kolşisini üç farklı endikasyonun (ailevi Akdeniz ateşi, akut gut alevlenmesi ve gut alevlenmesinin profilaksisi) tedavisi için monoterapi olarak onayladı ve URL Pharma'ya 17 yeni çalışma yapması ve ürüne 100 milyon dolar yatırım yapması karşılığında üç yıllık bir pazarlama münhasırlığı anlaşması verdi; bunun 45 milyon doları FDA'ya başvuru ücreti olarak gitti. URL Pharma fiyatı tablet başına 0,09 dolardan 4,85 dolara yükseltti ve FDA Ekim 2010'da eski onaylanmamış kolşisini hem oral hem de intravenöz formlarda piyasadan kaldırdı, ancak eczanelerin eski onaylanmamış kolşisini satın almasına izin verdi. Probenesid ile birlikte kolşisin 1982 yılından önce FDA onayı almıştır. ⓘ
29 Temmuz 2009'da kolşisin, gut ve ailesel Akdeniz ateşinin akut alevlenmelerinin tedavisi için tek başına bir ilaç olarak Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA onayı almıştır. Daha önce gut için FDA onaylı bir kombinasyon ürününün bileşeni olarak onaylanmıştı. Onay, bir saat arayla iki dozun (1.2 mg ve 0.6 mg) gut hastalığının akut alevlenmesiyle mücadelede daha yüksek dozlar kadar etkili olduğu bir çalışmaya dayanıyordu. ⓘ
Amerika Birleşik Devletleri'nde pazarlama münhasırlığı
FDA'dan önceki bir ilaç olarak kolşisin, FDA tarafından güvenlik ve etkinlik açısından incelenmeden uzun yıllar boyunca Amerika Birleşik Devletleri'nde satılmıştır. FDA, Colcrys'e üç yıllık bir pazar münhasırlığı süresi vererek, jenerik satışları yasaklayarak ve ilacın fiyatını tablet başına 0,09 $'dan 4,85 $'a çıkararak gut alevlenmeleri için onaylanmış kolşisini gözden geçirdi. ⓘ
Çok sayıda konsensüs kılavuzu ve önceki randomize kontrollü çalışmalar, kolşisinin gut artritinin akut alevlenmelerinde etkili olduğu sonucuna varmıştır. Ancak, 2006 yılı itibariyle, kesin bir randomize kontrollü çalışmanın olmaması nedeniyle ilaç FDA tarafından resmi olarak onaylanmamıştır. Onaylanmamış İlaçlar Girişimi aracılığıyla FDA, kolşisin ve diğer onaylanmamış ilaçların etkinlik ve güvenliğinin daha titiz bir şekilde test edilmesini istedi. Pahalı testler için ödeme yapması karşılığında FDA, URL Pharma'ya Colcrys markası için Hatch-Waxman Yasası uyarınca, kısmen 2007 yılında farmakokinetik çalışmalar ve 185 akut gut hastası ile yapılan randomize kontrollü bir çalışma da dahil olmak üzere URL tarafından finanse edilen araştırmaya dayanan üç yıllık pazar münhasırlığı verdi. ⓘ
Nisan 2010'da New England Journal of Medicine'da yayınlanan bir başyazıda, bu mevzuatın ödüllerinin üretilen bilginin kalitesi ya da değeriyle orantılı olmadığı, halk sağlığında anlamlı bir iyileşme olduğuna dair bir kanıt görülmediği ve FDA, Ulusal Sağlık Enstitüleri ya da büyük sigorta şirketlerinin araştırmaların masraflarını kendilerinin karşılamasının daha ucuza mal olacağı belirtilmiştir. Ayrıca, bu sübvansiyonun maliyet yükü öncelikle hastalara veya sigortacılarına düşmektedir. Eylül 2010'da FDA, onaylanmamış tek bileşenli oral kolşisin pazarlamasının durdurulmasını emretmiştir. ⓘ
Kolşisin patentlerinin süresi 10 Şubat 2029 tarihinde dolmaktadır. ⓘ
Yetim ilaç
URL Pharma ayrıca Yetim İlaç Yasası kapsamında ailesel Akdeniz ateşi tedavisinde Colcrys için yedi yıllık pazar münhasırlığı aldı. URL Pharma daha sonra tablet başına fiyatı 0.09 $'dan 4.85 $'a yükseltti ve diğer versiyonları piyasadan kaldırmak için dava açarak ilacın ABD eyalet Medicaid programlarına yıllık maliyetini 1 milyon $'dan 50 milyon $'a çıkardı. Medicare de önemli ölçüde daha yüksek maliyetler ödeyerek bunu hükümet için doğrudan bir para kaybı haline getirdi. (Benzer bir durumda talidomid 1998 yılında cüzzam için ve 2006 yılında multipl miyelom için yetim ilaç olarak onaylanmıştır). ⓘ
Kaynaklar ve kullanımlar
Fiziksel özellikler
Kolşisin 142-150 °C arasında bir erime noktasına sahiptir. Molekül ağırlığı mol başına 399,4 gramdır. ⓘ
Yapısı
Kolşisin, karbon 7'de bulunan bir stereomerkeze sahiptir. Bu stereomerkezin doğal konfigürasyonu S'dir. Molekül ayrıca bir kiral eksen içerir - A ve C halkaları arasındaki tek bağ. Kolşisinin dört stereoizomeri olmasına rağmen, doğada bulunan tek stereoizomer aS,7s konfigürasyonudur. ⓘ
Işık hassasiyeti
Kolşisin ışığa duyarlı bir bileşiktir, bu nedenle karanlık bir şişede saklanması gerekir. Işığa maruz kaldığında, kolşisin fotoizomerizasyona uğrar ve lumikolşisin adı verilen yapısal izomerlere dönüşür. Bu dönüşümden sonra, kolşisin artık tubuline mekanik olarak bağlanmasında etkili değildir, bu nedenle bir ilaç olarak etkili değildir. ⓘ
Regülasyon
ABD Acil Durum Planlaması ve Toplumun Bilme Hakkı Yasası (42 U.S.C. 11002) Bölüm 302'de tanımlandığı üzere ABD'de son derece tehlikeli madde olarak sınıflandırılmıştır ve önemli miktarlarda üreten, depolayan veya kullanan tesisler tarafından sıkı raporlama gerekliliklerine tabidir. ⓘ
Formülasyonlar ve dozajlama
Kolşisinin ticari isimleri Colcrys veya Mitigare olup, 0.6 mg dozunda koyu ve açık mavi kapsül olarak üretilmektedir. Kolşisin ayrıca 0.6 mg dozunda beyaz, sarı veya mor hap (tablet) olarak da hazırlanmaktadır. ⓘ
Kolşisin tipik olarak gut hastalığının başlangıcını veya devam eden semptomlarını ve ağrısını hafifletmek veya önlemek için günde 0,6 ila 1,2 mg'lık düşük doz reçetesi veya gut atağının ilk 6 saatinde 4,8 mg'a kadar yüksek doz miktarı kullanılarak reçete edilir. Ağızdan 0,6 mg'lık bir dozla, en yüksek kan seviyeleri bir ila iki saat içinde ortaya çıkar. Gut tedavisinde kolşisinin ilk etkileri 12 ila 24 saatlik bir zaman aralığında ortaya çıkar ve 48 ila 72 saat içinde en yüksek seviyeye ulaşır. Dar bir terapötik pencereye sahiptir ve potansiyel toksisite için deneğin izlenmesini gerektirir. Kolşisin genel bir ağrı kesici ilaç değildir ve diğer hastalıklardaki ağrıyı tedavi etmek için kullanılmaz. ⓘ
Biyosentez
Laboratuvar araştırmalarına göre, kolşisinin biyosentezinde öncül olarak fenilalanin ve tirozin amino asitleri kullanılmaktadır. Colchicaceae familyasından bir başka bitki olan C. byzantinum'a radyoaktif fenilalanin-2-14C verilmesi, bunun kolşisine katılmasıyla sonuçlanmıştır. Bununla birlikte, kolşisinin tropolon halkası tirozin halkasının genişlemesinden kaynaklanmıştır. C. autumnale'nin radyoaktif besleme deneyleri, kolşisinin biyosentetik olarak (S)-otumnalinden sentezlenebileceğini ortaya koymuştur. Bu biyosentetik yol, öncelikle ara ürün izoandrosimbini içeren bir fenolik birleştirme reaksiyonu yoluyla gerçekleşir. Ortaya çıkan molekül, S-adenozilmetiyonin tarafından yönlendirilen O-metilasyona uğrar. İki oksidasyon adımı ve ardından siklopropan halkasının bölünmesi, N-formildemecolcine'in içerdiği tropolon halkasının oluşumuna yol açar. N-formildemecolcine daha sonra hidrolize olarak demecolcine molekülünü oluşturur ve bu da deasetilkolşisin üreten oksidatif bir demetilasyondan geçer. Kolşisin molekülü son olarak deasetilkolşisine asetil-koenzim A eklenmesinden sonra ortaya çıkar. ⓘ
Saflaştırma
Kolşisin, Colchicum autumnale (sonbahar çiğdemi) veya Gloriosa superba'dan (zafer zambağı) saflaştırılabilir. C. autumnale'deki kolşisin konsantrasyonları yaz aylarında zirve yapar ve çiçekte %0,1 ile soğan ve tohumlarda %0,8 arasında değişir. ⓘ
Botanik kullanımı
Kolşisin, yeni veya geliştirilmiş çeşitler, türler ve kültürler üretmek için bitki hücrelerinde poliploidiyi indükleyerek bitki ıslahında yaygın olarak kullanılır. Bitkilerde poliploidiyi indüklemek için kullanıldığında, kolşisin kremi genellikle apikal uç, sürgün veya emici gibi bitkinin bir büyüme noktasına uygulanır. Tohumlar ekimden önce bir kolşisin solüsyonunda önceden ıslatılabilir. Kromozom ayrımı mikrotübüller tarafından yönlendirildiğinden, kolşisin mayoz bölünme sırasında kromozom ayrımını inhibe ederek hücresel bölünmeyi değiştirir; bu nedenle ortaya çıkan gametlerin yarısı kromozom içermezken, diğer yarısı normal kromozom sayısının iki katını içerir (yani, gametler genellikle olduğu gibi haploid yerine diploid) ve normal kromozom sayısının iki katına sahip embriyolara (yani, diploid yerine tetraploid) yol açar. Bu durum çoğu yüksek hayvan hücresinde ölümcül olsa da, bitki hücrelerinde sadece genellikle iyi tolere edilmekle kalmaz, aynı zamanda sıklıkla normalde diploid olan ebeveynlerden daha büyük, daha dayanıklı, daha hızlı büyüyen ve genel olarak daha arzu edilen bitkilerle sonuçlanır. Bu nedenle, bu tür genetik manipülasyon ticari olarak bitki ıslahında sıklıkla kullanılmaktadır. ⓘ
Böyle bir tetraploid bitki diploid bir bitki ile çaprazlandığında, triploid yavrular genellikle sterildir (verimli tohumlar veya sporlar üretemez), ancak birçok triploid vejetatif olarak çoğaltılabilir. Vejetatif olarak kolayca çoğaltılamayan yıllık triploid bitkilerin yetiştiricileri, triploid ürünün tohumlarından (varsa) ikinci nesil bir ürün üretemezler ve her yıl bir tedarikçiden triploid tohum satın almaları gerekir. Bazı ağaçlar ve çalılar da dahil olmak üzere birçok steril triploid bitki, istilacı türler haline gelmedikleri ve istenmeyen meyve ve tohum çöpleri bırakmadıkları için bahçecilik ve peyzajda giderek daha fazla değer kazanmaktadır. Bazı türlerde, çekirdeksiz karpuz (Citrullus lanatus) gibi "çekirdeksiz" meyve oluşturmak için kolşisin kaynaklı triploidi kullanılmıştır. Triploidlerin çoğu polen üretmediğinden, bu tür bitkilerde çekirdeksiz meyve üretimini teşvik etmek için genellikle diploid bir ebeveyn ile çapraz tozlaşma gerekir. ⓘ
Kolşisinin poliploidi indükleme kabiliyeti, örneğin buğday (Triticum spp.) ve çavdardan (Secale cereale) tritikale (× Triticosecale) ıslahı gibi kısır melezleri verimli hale getirmek için de kullanılabilir. Buğday tipik olarak tetraploid ve çavdar diploiddir, triploid melezleri kısırdır; triploid tritikalenin kolşisin ile muamelesi verimli hekzaploid tritikale verir. ⓘ
Araştırma
COVID-19
Kolşisin de COVID-19 tedavisi üzerindeki olası etkileri için klinik çalışmalarda incelenmektedir. Büyük ölçekli bir çalışma, kolşisinin COVID-19 ile enfekte olmuş kişilerde iyileşmeye yardımcı olmadığını göstermiştir. ⓘ