Prion

Prion hastalıkları ⓘ
Prion hastalığından (Creutzfeldt-Jakob hastalığı) ölen bir hastanın serebral korteksinde süngerimsi dejenerasyonu (doku kesitlerinde delikler şeklinde görünen vakuoller) gösteren mikrograf. H&E boyası. Ölçek çubuğu = 30 mikron (0,03 mm).
Telaffuz	/ˈpriːɒn/ (dinle), /ˈpraɪɒn/
Uzmanlık	Bulaşıcı hastalık

Prionlar, yanlış katlanmış şekillerini aynı proteinin normal varyantlarına aktarma yeteneğine sahip yanlış katlanmış proteinlerdir. İnsanlarda ve diğer birçok hayvanda birçok ölümcül ve bulaşıcı nörodejeneratif hastalığı karakterize ederler. Normal bir proteinin yanlış katlanmasına neyin neden olduğu bilinmemektedir, ancak ortaya çıkan anormal üç boyutlu yapı, yakındaki protein moleküllerini aynı şekle sokarak bulaşıcı özellikler kazandırır. ⓘ

Prion kelimesi "proteinli bulaşıcı parçacık" teriminden türetilmiştir. Hepsi nükleik asit (DNA, RNA veya her ikisi) içeren viroidler, virüsler, bakteriler, mantarlar ve parazitler gibi bilinen diğer tüm bulaşıcı ajanlarla karşılaştırıldığında, bir proteinin bulaşıcı ajan olarak varsayılan rolü bir tezat oluşturmaktadır. ⓘ

Spesifik işlevi belirsiz olan prion proteininin (PrP) prion izoformları, koyunlarda scrapie, geyiklerde kronik israf hastalığı (CWD), sığırlarda bovine spongiform ensefalopati (BSE) (yaygın olarak "deli dana hastalığı" olarak bilinir) ve insanlarda Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD) dahil olmak üzere bulaşıcı spongiform ensefalopatilerin (TSE'ler) nedeni olarak varsayılmaktadır. ⓘ

Memelilerde bilinen tüm prion hastalıkları beyin veya diğer sinir dokusunun yapısını etkiler; hepsi ilerleyicidir, bilinen etkili bir tedavisi yoktur ve her zaman ölümcüldür. 2015 yılına kadar bilinen tüm memeli prion hastalıklarına prion proteini (PrP) neden olmaktaydı; ancak 2015 yılında çoklu sistem atrofisine (MSA) alfa-sinükleinin prion formunun neden olduğu varsayılmıştır. ⓘ

Prionlar, başka bir protein gibi belirli bir ortağa bağlanmadıkları sürece konformasyonlarını değiştiren bir tür içsel olarak düzensiz proteindir. Bir prion ile iki protein zinciri, biri aynı konformasyondaki diğerine bağlanırsa stabilize olur. Bunun gerçekleşme olasılığı düşüktür, ancak bir kez gerçekleştiğinde ikisinin kombinasyonu çok kararlıdır. Daha sonra daha fazla birim eklenerek bir tür "fibril" oluşturulabilir. Prionlar, enfekte dokuda biriken ve doku hasarı ve hücre ölümüyle ilişkili olan amiloid adı verilen anormal protein agregatları oluşturur. Amiloidler ayrıca Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi diğer bazı nörodejeneratif hastalıklardan da sorumludur. ⓘ

Prion hastalığı bir tür proteopati veya yapısal olarak anormal proteinlerin hastalığıdır. İnsanlarda prionların Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD), varyantı (vCJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinker sendromu (GSS), ölümcül ailesel uykusuzluk (FFI) ve kuru hastalığının nedeni olduğuna inanılmaktadır. Prionların Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve amyotrofik lateral skleroz (ALS) sürecinde rol oynayabileceğini gösteren kanıtlar da vardır; bunlar prion benzeri hastalıklar olarak adlandırılmıştır. Birkaç maya proteininin de prionojenik özelliklere sahip olduğu ve anıların oluşumu sırasında sinapsların modifikasyonunda rol oynayan bir protein olduğu tespit edilmiştir (bkz. Eric Kandel § Öğrenme sırasında moleküler değişiklikler). Prion replikasyonu, diğer replikasyon biçimlerinde olduğu gibi epimutasyon ve doğal seleksiyona tabidir ve yapıları türler arasında biraz farklılık gösterir. ⓘ

Prion agregatları kararlıdır ve bu yapısal kararlılık, prionların kimyasal ve fiziksel ajanlarla denatürasyona dirençli olduğu anlamına gelir: sıradan dezenfeksiyon veya pişirme ile yok edilemezler. Bu da bu partiküllerin bertaraf edilmesini ve muhafaza edilmesini zorlaştırmaktadır. ⓘ

Ne virüs, ne bakteri olan, sinir sistemi hücrelerinde doğal olarak üretilen normal proteinlerin, değişerek oluşturduğu, izole, bulaşıcı, patojen ve enfekte etme yetisine sahip proteinlerdir. Sığırlarda görülen deli dana hastalığı, koyunlarda görülen Scrapie gibi dejeneratif sinir sistemi hastalıklarına neden olur. İnsanlarda ise Creutzfeldt-Jakob hastalığı, Gerstmann-Straussman-Scheinker hastalığı, kuru, Ölümcül ailesel uykusuzluk hastalığı gibi sinir sistemini etkileyen klinik tablolara neden olur. ⓘ

Etimoloji ve telaffuz

Stanley B. Prusiner tarafından 1982 yılında ortaya atılan prion kelimesi, protein ve enfeksiyon kelimelerinden türetilmiştir ve kendi kendine çoğalma ve konformasyonunu diğer proteinlere aktarma yeteneğine atıfta bulunarak "proteinli bulaşıcı parçacık" kelimesinin kısaltmasıdır. Ana telaffuzu /ˈpriːɒn/ (dinle), ancak kuşun homografik adının (prionlar veya balina kuşları) telaffuz edildiği gibi /ˈpraɪɒn/ de duyulur. Prusiner, terimi tanıttığı 1982 tarihli makalesinde, "pry-on değil, pree-on olarak telaffuz edildiğini" belirtmiştir. ⓘ

Prion proteini

Yapı

Prionların yapıldığı protein (PrP), sağlıklı insanlarda ve hayvanlarda bile vücudun her yerinde bulunur. Bununla birlikte, bulaşıcı materyalde bulunan PrP farklı bir yapıya sahiptir ve vücutta normalde proteinleri parçalayabilen enzimler olan proteazlara karşı dirençlidir. Proteinin normal formu PrP^C olarak adlandırılırken, bulaşıcı formu PrP^Sc olarak adlandırılır - C 'hücresel' PrP'yi ifade ederken, Sc koyunlarda meydana gelen prototipik prion hastalığı olan 'scrapie'yi ifade eder. PrP^C yapısal olarak iyi tanımlanmışken, PrP^Sc kesinlikle polidispers ve nispeten zayıf bir seviyede tanımlanmıştır. PrP, in vitro ortamda az çok iyi tanımlanmış diğer izoformlara katlanmaya teşvik edilebilir ve bunların in vivo ortamda patojenik olan form(lar) ile ilişkisi henüz net değildir. ⓘ

PrPC

PrP^C, "trombositlerin insanlarda en büyük rezervuarı oluşturduğu çeşitli kan bileşenleri de dahil olmak üzere" hücrelerin membranlarında bulunan normal bir proteindir. 209 amino asit (insanlarda), bir disülfit bağı, 35-36 kDa moleküler kütle ve esas olarak alfa-helikal bir yapıya sahiptir. Çeşitli topolojik formları mevcuttur; glikolipid yoluyla tutturulmuş bir hücre yüzeyi formu ve iki transmembran formu. Normal protein çökeltilemez; yani santrifüjleme teknikleriyle ayrılamaz. İşlevi, araştırılmaya devam eden karmaşık bir konudur. PrP^C bakır (II) iyonlarını yüksek afinite ile bağlar. Bu bulgunun önemi açık değildir, ancak PrP yapısı veya işleviyle ilgili olduğu tahmin edilmektedir. PrP^C, proteinaz K tarafından kolayca sindirilir ve glikofosfatidilinositol (GPI) glikolipid çapasını parçalayan fosfoinositid fosfolipaz C (PI-PLC) enzimi tarafından hücre yüzeyinden in vitro olarak serbest bırakılabilir. PrP'nin in vivo olarak hücre-hücre yapışmasında ve hücre içi sinyalleşmede önemli roller oynadığı ve bu nedenle beyinde hücre-hücre iletişiminde rol oynayabileceği bildirilmiştir. ⓘ

PrPres

Proteaza dirençli PrP^Sc benzeri protein (PrPres), yapısal olarak değiştirilen ve in vitro olarak yanlış katlanmış proteinaz K'ya dirençli bir forma dönüştürülen herhangi bir PrPc izoformuna verilen addır. PrP^C'nin PrP^Sc'ye in vitro dönüşümünü modellemek için Saborio ve arkadaşları, protein yanlış katlanmasının döngüsel amplifikasyonunu içeren bir prosedürle PrP^C'yi hızlı bir şekilde PrPres'e dönüştürmüştür. "PrPres" terimi, enfeksiyöz dokudan izole edilen ve bulaşıcı spongiform ensefalopati ajanı ile ilişkili olan PrP^Sc'den ayırt etmek için kullanılmıştır. Örneğin, PrP^Sc'nin aksine, PrPres'in bulaşıcı olması gerekmeyebilir. ⓘ

PrPSc

Scrapie ile enfekte olmuş bir fareden alınan nöral dokunun fotomikrografında görülen prion proteini (kırmızıyla boyanmış). ⓘ

PrP^Sc veya sadece prion olarak bilinen PrP'nin bulaşıcı izoformu, normal PrP^C proteinlerini konformasyonlarını veya şekillerini değiştirerek bulaşıcı izoformuna dönüştürebilir; bu da proteinlerin birbirine bağlanma şeklini değiştirir. PrP^Sc her zaman prion hastalığına neden olur. PrP^Sc'nin 3D yapısı tam olarak bilinmemekle birlikte, normal α-sarmal yapısı yerine daha yüksek oranda β-sheet yapısına sahiptir. Bu anormal izoformların agregasyonları, plaklar oluşturmak üzere biriken yüksek yapılı amiloid lifleri oluşturur. Her bir lifin ucu, serbest protein moleküllerinin bağlanabileceği bir şablon görevi görerek lifin büyümesini sağlar. Çoğu durumda, yalnızca bulaşıcı PrP^Sc ile aynı amino asit dizisine sahip PrP molekülleri büyüyen lifin içine dahil edilir. Ancak nadiren türler arası aktarım da mümkündür. ⓘ

PrP'nin normal işlevi

Prion proteininin fizyolojik işlevi tam olarak anlaşılamamıştır. İn vitro deneylerden elde edilen veriler birçok farklı role işaret ederken, PrP nakavt fareler üzerinde yapılan çalışmalar sadece sınırlı bilgi sağlamıştır çünkü bu hayvanlar sadece küçük anormallikler sergilemektedir. Farelerde yapılan araştırmalarda, periferik sinirlerde PrP'nin bölünmesinin Schwann hücrelerinde miyelin onarımının aktivasyonuna neden olduğu ve PrP proteinlerinin eksikliğinin bu hücrelerde demiyelinizasyona neden olduğu bulunmuştur. ⓘ

PrP ve düzenlenmiş hücre ölümü

MAVS, RIP1 ve RIP3 vücudun diğer bölgelerinde bulunan prion benzeri proteinlerdir. Ayrıca viral bir enfeksiyon durumunda viryonların çevredeki diğer hücrelere yayılmasını önlemek için düzenlenmiş hücre ölümünü başlatan filamentli amiloid liflerine polimerize olurlar. ⓘ

PrP ve uzun süreli hafıza

2005'teki bir kanıt incelemesi, PrP'nin uzun süreli hafızanın korunmasında normal bir işlevi olabileceğini öne sürmüştür. Ayrıca, 2004 yılında yapılan bir çalışmada, normal hücresel PrP proteini genlerinden yoksun farelerin hipokampal uzun süreli güçlenmede değişiklik gösterdiği bulunmuştur. Bunun nedenini açıklayabilecek yeni bir çalışmada, nöronal protein CPEB'in maya prion proteinlerine benzer bir genetik dizilime sahip olduğu bulunmuştur. CPEB'in prion benzeri oluşumu, uzun süreli hafıza oluşumuyla ilişkili uzun süreli sinaptik değişikliklerin sürdürülmesi için gereklidir. ⓘ

PrP ve kök hücre yenilenmesi

Whitehead Biyomedikal Araştırma Enstitüsü'nün 2006 tarihli bir makalesi, kök hücrelerdeki PrP ifadesinin bir organizmanın kemik iliğinin kendini yenilemesi için gerekli olduğunu göstermektedir. Çalışma, tüm uzun süreli hematopoietik kök hücrelerin hücre zarlarında PrP eksprese ettiğini ve PrP-null kök hücrelere sahip hematopoietik dokuların hücre tükenmesine karşı artan hassasiyet sergilediğini göstermiştir. ⓘ

Keşfedilişi

Scrapie (:en:Scrapie) hastalığının bulaşma yöntemleri araştırılırken bulunmuştur. Öncelikle hasta bir koyundan alınan bir doku bütün bakteriler öldürülerek sağlıklı bir koyuna aktarılmış ve sağlıklı koyunun da hastalandığı gözlemlenmiştir. Bunun üzerine virüsler de öldürülerek doku aktarılmış ve denek yine hastalanmıştır. Son olarak bütün proteinler yok edilerek doku aktarıldığında, hastalığın bulaşmadığı görülmüştür. Prionlar, virüs, bakteriler ve mantarlardan sonra keşfedilen yeni bir hastalık etkenidir ve bu yolla gerçekleşen hastalıkların tedavisi mümkün değildir. ⓘ

PrP geni olan PRNP'nin ifadesinin birçok viral enfeksiyonda yukarı doğru düzenlenmesi ve PrP'nin HIV de dahil olmak üzere birçok virüse karşı antiviral özelliklere sahip olması nedeniyle PrP'nin doğuştan gelen bağışıklıkta rol oynayabileceğine dair bazı kanıtlar vardır. ⓘ

Prion replikasyonu

Prion yayılımının heterodimer modeli ⓘ

Prion yayılımının fibril modeli. ⓘ

Prionların nasıl sadece proteine dayalı bir şekilde çoğaldığını açıklamaya çalışan ilk hipotez heterodimer modeliydi. Bu model, tek bir PrP^Sc molekülünün tek bir PrP^C molekülüne bağlandığını ve onun PrP^Sc'ye dönüşümünü katalize ettiğini varsayıyordu. İki PrP^Sc molekülü daha sonra ayrılır ve daha fazla PrP^C dönüştürmeye devam edebilir. Bununla birlikte, bir prion replikasyon modeli hem prionların nasıl yayıldığını hem de kendiliğinden ortaya çıkmalarının neden bu kadar nadir olduğunu açıklamalıdır. Manfred Eigen, heterodimer modelinin PrP^Sc'nin olağanüstü etkili bir katalizör olmasını gerektirdiğini ve dönüşüm reaksiyonunun hızını yaklaşık 10¹⁵ kat artırdığını gösterdi. PrP^Sc'nin yalnızca amiloid gibi toplanmış formlarda bulunması halinde bu sorun ortaya çıkmaz; burada kooperasyon kendiliğinden dönüşümün önünde bir engel teşkil edebilir. Dahası, önemli çabalara rağmen, bulaşıcı monomerik PrP^Sc hiçbir zaman izole edilememiştir. ⓘ

Alternatif bir model, PrP^Sc'nin yalnızca fibriller halinde bulunduğunu ve fibril uçlarının PrP^C'yi bağlayarak PrP^Sc'ye dönüştürdüğünü varsayar. Eğer hepsi bu olsaydı, prionların miktarı doğrusal olarak artar ve daha uzun fibriller oluştururdu. Ancak prion hastalığı sırasında hem PrP^Sc hem de enfeksiyöz partiküllerin miktarında üstel büyüme gözlenmektedir. Bu durum fibril kırılması dikkate alınarak açıklanabilir. Fibril büyümesi ve fibril kırılmasının kombinasyonundan kaynaklanan üstel büyüme oranı için matematiksel bir çözüm bulunmuştur. Üstel büyüme oranı büyük ölçüde PrP^C konsantrasyonunun kareköküne bağlıdır. Kuluçka süresi üstel büyüme oranı tarafından belirlenir ve transgenik farelerdeki prion hastalıklarına ilişkin in vivo veriler bu tahminle uyumludur. Aynı karekök bağımlılığı, çeşitli farklı amiloid proteinleri ile yapılan deneylerde in vitro olarak da görülmektedir. ⓘ

Prion replikasyon mekanizmasının ilaç tasarımı için etkileri vardır. Prion hastalıklarının kuluçka süresi çok uzun olduğundan, etkili bir ilacın tüm prionları ortadan kaldırması gerekmez, sadece üstel büyüme oranını yavaşlatması gerekir. Modeller, mümkün olan en düşük dozda bir ilaç kullanarak bunu başarmanın en etkili yolunun, fibril uçlarına bağlanan ve daha fazla büyümelerini engelleyen bir ilaç bulmak olduğunu öngörmektedir. ⓘ

Dartmouth College'daki araştırmacılar, fosfolipid molekülü (örn. fosfatidiletanolamin) ve polianyonlar (örn. tek sarmallı RNA molekülleri) gibi endojen konak kofaktör moleküllerinin, in vitro ortamda yüksek düzeyde spesifik enfektiviteye sahip PrP^Sc molekülleri oluşturmak için gerekli olduğunu, oysa sadece protein içeren PrP^Sc moleküllerinin önemli düzeyde biyolojik enfektiviteden yoksun olduğunu keşfetti. ⓘ

Transmissible spongiform encephalopathies

Prionların neden olduğu hastalıklar ⓘ

Etkilenen hayvan(lar)	Hastalık
Koyun, Keçi	Scrapie
Sığır	Deli dana hastalığı
Deve	Deve spongiform ensefalopatisi (CSE)
Vizon	Bulaşıcı vizon ensefalopatisi (TME)
Beyaz kuyruklu geyik, geyik, katır geyiği, geyik	Kronik israf hastalığı (CWD)
Kedi	Kedi süngerimsi ensefalopatisi (FSE)
Nyala, Oryx, Büyük Kudu	Egzotik toynaklı ensefalopati (EUE)
Devekuşu	Spongiform ensefalopati (bulaşıcı olup olmadığı bilinmiyor)
İnsan	Creutzfeldt-Jakob hastalığı (CJD)
	İyatrojenik Creutzfeldt-Jakob hastalığı (iCJD)
	Varyant Creutzfeldt-Jakob hastalığı (vCJD)
	Ailesel Creutzfeldt-Jakob hastalığı (fCJD)
	Sporadik Creutzfeldt-Jakob hastalığı (sCJD)
	Gerstmann-Sträussler-Scheinker sendromu (GSS)
	Ölümcül ailesel uykusuzluk (FFI)
	Kuru
	Ailesel spongiform ensefalopati
	Değişken proteaz duyarlı prionopati (VPSPr)

Prionlar, merkezi sinir sistemi içinde hücre dışında toplanarak amiloidler olarak bilinen ve normal doku yapısını bozan plaklar oluşturarak nörodejeneratif hastalığa neden olurlar. Bu bozulma, nöronlardaki vakuol oluşumuna bağlı olarak süngerimsi bir mimari ile sonuçlanan dokudaki "delikler" ile karakterize edilir. Diğer histolojik değişiklikler arasında astrogliozis ve enflamatuar reaksiyonun olmaması yer alır. Prion hastalıklarının kuluçka dönemi nispeten uzun olsa da (5 ila 20 yıl), belirtiler ortaya çıktığında hastalık hızla ilerleyerek beyin hasarına ve ölüme yol açar. Nörodejeneratif semptomlar arasında konvülsiyonlar, bunama, ataksi (denge ve koordinasyon bozukluğu) ve davranış veya kişilik değişiklikleri yer alabilir. ⓘ

Prion proteini (PrP) tüm memelilerde çok benzer olduğu için birçok farklı memeli türü prion hastalıklarından etkilenebilir. Farklı türler arasında PrP'deki küçük farklılıklar nedeniyle bir prion hastalığının bir türden diğerine geçmesi alışılmadık bir durumdur. Bununla birlikte, insan prion hastalığı varyantı Creutzfeldt-Jakob hastalığının, tipik olarak sığırları enfekte eden, sığır spongiform ensefalopatisine neden olan ve enfekte et yoluyla bulaşan bir priondan kaynaklandığı düşünülmektedir. ⓘ

Bilinen tüm prion hastalıkları tedavi edilemez ve ölümcüldür. Bununla birlikte, farelerde geliştirilen bir aşı, insanlarda prion enfeksiyonlarına karşı bir aşı sağlanması konusunda fikir verebilir. Buna ek olarak, 2006 yılında bilim insanları, prion üretimi için gerekli bir genden yoksun sığırları genetik olarak tasarladıklarını ve böylece teorik olarak BSE'ye karşı bağışık hale getirdiklerini duyurdular ve normalde oluşan prion proteininden yoksun farelerin scrapie prion proteini enfeksiyonuna dirençli olduğunu gösteren araştırmayı geliştirdiler. 2013 yılında yapılan bir araştırma, Birleşik Krallık'ta her 2.000 kişiden 1'inin vCJD'ye neden olan bulaşıcı prion proteinine sahip olabileceğini ortaya koymuştur. ⓘ

2015 yılına kadar bilinen tüm memeli prion hastalıklarının prion proteini PrP'den kaynaklandığı düşünülüyordu; 2015 yılında çoklu sistem atrofisinin bulaşıcı olduğu tespit edildi ve alfa-sinüklein adı verilen bir proteinin yanlış katlanmış formu olan yeni bir priondan kaynaklandığı varsayıldı. Prion proteininin endojen, düzgün katlanmış formu PrP^C (Common veya Cellular için) olarak adlandırılırken, hastalıkla bağlantılı, yanlış katlanmış formu, prionlar ve nörodejenerasyonla ilk ilişkilendirilen hastalıklardan birinin adı olan PrP^Sc (Scrapie için) olarak adlandırılır. Prionun kesin yapısı bilinmemekle birlikte, önceden var olan enfeksiyöz prionların yokluğunda bile PrP^C, homopolimerik poliadenilik asit ve lipidlerin bir protein yanlış katlanma döngüsel amplifikasyon (PMCA) reaksiyonunda birleştirilmesiyle kendiliğinden oluşabilirler. Bu sonuç, prion replikasyonunun genetik bilgi gerektirmediğinin bir başka kanıtıdır. ⓘ

İletim

Prion hastalıklarının üç farklı şekilde ortaya çıkabileceği kabul edilmiştir: edinsel, ailesel veya sporadik. Genellikle hastalıklı formun normal formla doğrudan etkileşime girerek yapısını yeniden düzenlemesine neden olduğu varsayılır. Bir fikir olan "Protein X" hipotezine göre, henüz tanımlanmamış bir hücresel protein (Protein X), her ikisinden birer molekülü bir kompleks halinde bir araya getirerek PrP^C'nin PrP^Sc'ye dönüşmesini sağlar. ⓘ

Hayvanlarda birincil bulaşma yöntemi sindirim yoluyla olmaktadır. Prionların ölü hayvan kalıntıları, idrar, tükürük ve diğer vücut sıvıları yoluyla çevreye yayılabileceği düşünülmektedir. Daha sonra kil ve diğer minerallere bağlanarak toprakta kalabilirler. ⓘ

Kaliforniya Üniversitesi'nden bir araştırma ekibi, gübredeki prionlardan enfeksiyon oluşabileceği teorisine kanıt sağlamıştır. Gübrenin su rezervuarlarını çevreleyen birçok alanda bulunması ve birçok ekin tarlasında kullanılması, yaygın bulaşma olasılığını artırmaktadır. Ocak 2011'de araştırmacıların, laboratuvar farelerinde scrapie enfeksiyonuna odaklanan bir hayvan testi deneyinde, aerosol partikülleri üzerinde havadan bulaşma yoluyla yayılan prionları keşfettikleri bildirilmiştir. Prionların, kısırlık tedavisi için uygulanan idrar kaynaklı insan menopozal gonadotropin kullanımı yoluyla bulaşabileceği fikrini destekleyen ön kanıtlar 2011 yılında yayınlanmıştır. ⓘ

Bitkilerdeki prionlar

2015 yılında Houston'daki Teksas Üniversitesi Sağlık Bilimleri Merkezi'ndeki araştırmacılar bitkilerin prionlar için bir vektör olabileceğini keşfetti. Araştırmacılar, kronik israf hastalığından (CWD) ölen bir geyiğin gömüldüğü yerde yetişen otlarla hamsterları beslediklerinde, hamsterlar CWD hastalığına yakalanmıştır; bu da prionların bitkilere bağlanabildiğini, bitkilerin de onları yaprak ve gövde yapısına alarak otçullar tarafından yenilebildiğini ve böylece döngünün tamamlandığını göstermektedir. Bu nedenle çevrede giderek artan sayıda prion bulunması mümkündür. ⓘ

Sterilizasyon

Nükleik asit içeren bulaşıcı partiküller, devam eden replikasyonlarını yönlendirmek için buna bağımlıdır. Ancak prionlar, proteinin normal versiyonları üzerindeki etkileri nedeniyle bulaşıcıdır. Bu nedenle prionların sterilize edilmesi, proteinin, molekülün artık normal proteinlerin anormal katlanmasını indükleyemeyeceği bir duruma denatürasyonunu gerektirir. Genel olarak, prionlar proteazlara, ısıya, iyonlaştırıcı radyasyona ve formaldehit işlemlerine karşı oldukça dirençlidir, ancak enfektiviteleri bu tür işlemlerle azaltılabilir. Etkili prion dekontaminasyonu protein hidrolizine veya protein tersiyer yapısının azaltılmasına veya yok edilmesine dayanır. Örnekler arasında sodyum hipoklorit, sodyum hidroksit ve LpH gibi güçlü asidik deterjanlar bulunmaktadır. ⓘ

Dünya Sağlık Örgütü, prionlarla kontamine olmadıklarından emin olmak amacıyla ısıya dayanıklı tüm cerrahi aletlerin sterilizasyonu için aşağıdaki üç prosedürden herhangi birini önermektedir:

1. 1N sodyum hidroksit içine daldırın ve 30 dakika boyunca 121 °C'de yerçekimi deplasmanlı bir otoklava yerleştirin; temizleyin; suyla durulayın ve ardından rutin sterilizasyon işlemlerini gerçekleştirin.
2. 1N sodyum hipoklorite (milyonda 20.000 parça kullanılabilir klor) 1 saat daldırın; aletleri suya aktarın; 121 °C'de 1 saat boyunca yerçekimine bağlı bir otoklavda ısıtın; temizleyin ve ardından rutin sterilizasyon işlemlerini gerçekleştirin.
3. 1N sodyum hidroksit veya sodyum hipoklorite (milyonda 20.000 parça kullanılabilir klor) 1 saat daldırın; çıkarın ve suyla durulayın, ardından açık bir tavaya aktarın ve yerçekimiyle yer değiştiren (121 °C) veya gözenekli yük (134 °C) otoklavında 1 saat ısıtın; temizleyin ve ardından rutin sterilizasyon işlemlerini gerçekleştirin. ⓘ

Basınçlı buhar otoklavında 18 dakika süreyle 134 °C (273 °F) sterilizasyonun hastalık etkeninin etkisiz hale getirilmesinde bir miktar etkili olduğu bulunmuştur. Ozon sterilizasyonu şu anda prion denatürasyonu ve deaktivasyonu için potansiyel bir yöntem olarak incelenmektedir. Geliştirilmekte olan diğer yaklaşımlar arasında tiyoüre-üre muamelesi, guanidinyum klorür muamelesi ve ısı ve deterjanla birlikte ısıya dayanıklı özel subtilisin bulunmaktadır. Bir materyal üzerinde prionları sterilize etmek için yeterli olan bir yöntem başka bir materyal üzerinde başarısız olabilir. ⓘ

Tamamen denatüre olmuş bir prionun enfeksiyöz duruma getirilmesi henüz başarılamamıştır; ancak kısmen denatüre olmuş prionlar belirli yapay koşullar altında enfektif duruma getirilebilir. ⓘ

Doğada bozunmaya karşı direnç

Çok sayıda kanıt, prionların bozunmaya karşı direnç gösterdiğini ve çevrede yıllarca kaldığını ve proteazların onları bozmadığını göstermektedir. Deneysel kanıtlar, toprağa bağlı prionlar sabit veya artan seviyelerde kalırken, bağlı olmayan prionların zamanla bozulduğunu göstermektedir, bu da prionların muhtemelen çevrede biriktiğini düşündürmektedir. ABD'li bilim insanları tarafından 2015 yılında yapılan bir çalışmada, tekrarlanan kurutma ve ıslatmanın toprağa bağlı prionları daha az bulaşıcı hale getirebileceği, ancak bunun bağlı oldukları toprak türüne bağlı olduğu bulunmuştur. ⓘ

Mantarlar

Prion tipi davranış gösteren proteinler bazı mantarlarda da bulunur, bu da memeli prionlarının anlaşılmasına yardımcı olmuştur. Mantar prionları konakçılarında hastalığa neden olmuyor gibi görünmektedir. Mayada, proteinin prion konfigürasyonuna yeniden katlanmasına Hsp104 gibi şaperon proteinler yardımcı olur. Bilinen tüm prionlar, proteinin sıkıca paketlenmiş beta tabakalarından oluşan bir agregat halinde polimerize olduğu bir amiloid kıvrımının oluşumunu indükler. Amiloid agregatları uçlarından büyüyen fibrillerdir ve kırılma iki büyüyen ucun dört büyüyen uca dönüşmesine neden olduğunda çoğalırlar. Prion hastalıklarının kuluçka dönemi, doğrusal büyüme ile agregaların kırılması arasında bir denge olan prion replikasyonu ile ilişkili üstel büyüme oranı ile belirlenir. ⓘ

Şablonlanmış konformasyonel değişim sergileyen mantar proteinleri 1990'ların başında Reed Wickner tarafından Saccharomyces cerevisiae mayasında keşfedilmiştir. Memeli prionlarına olan mekanik benzerliklerinden dolayı maya prionları olarak adlandırılmışlardır. Bunu takiben, Podospora anserina mantarlarında da bir prion bulunmuştur. Bu prionlar PrP'ye benzer şekilde davranır, ancak genel olarak konakçıları için toksik değildir. Susan Lindquist'in Whitehead Enstitüsü'ndeki grubu, bazı mantar prionlarının herhangi bir hastalık durumuyla ilişkili olmadığını, ancak yararlı bir role sahip olabileceğini savunmuştur; ancak NIH'deki araştırmacılar da mantar prionlarının hastalıklı bir durum olarak kabul edilebileceğini öne süren argümanlar sunmuştur. Mantar proteinlerinin, mikroorganizma için faydalı olan ve farklı ortamlarına uyum sağlama yeteneklerini artıran belirli işlevler geliştirdiğine dair kanıtlar vardır. ⓘ

Mantar prionları üzerine yapılan araştırmalar, prion durumuna sahip hücrelerden çıkarılan saflaştırılmış proteinin, proteinin normal formunu in vitro olarak yanlış katlanmış bir forma dönüştürdüğü ve bu süreçte prion durumunun farklı türlerine karşılık gelen bilgileri koruduğu gösterildiğinden, yalnızca protein kavramına güçlü bir destek sağlamıştır. Ayrıca, bir proteinde priona dönüşümü teşvik eden bölgeler olan prion alanlarına da ışık tutmuştur. Mantar prionları, tüm prionlar için geçerli olabilecek dönüşüm mekanizmalarını önermeye yardımcı olmuştur, ancak mantar prionları, yayılma için gerekli kofaktörün olmaması nedeniyle bulaşıcı memeli prionlarından farklı görünmektedir. Karakteristik prion alanları türler arasında değişiklik gösterebilir - örneğin, karakteristik fungal prion alanları memeli prionlarında bulunmaz. ⓘ

Mantar prionları ⓘ

Protein	Doğal konak	Normal fonksiyon	Prion durumu	Prion fenotipi	Belirlenen yıl
Ure2p	Saccharomyces cerevisiae	Azot katabolit baskılayıcı	[URE3]	Zayıf azot kaynaklarında büyüme	1994
Sup35p	S. cerevisiae	Çeviri sonlandırma faktörü	[PSI+]	Saçma sapan bastırma seviyelerinde artış	1994
HET-S	Podospora anserina	Heterokaryon uyumsuzluğunu düzenler	[Het-s]	Uyumsuz suşlar arasında heterokaryon oluşumu
Rnq1p	S. cerevisiae	Protein şablon faktörü	[RNQ+], [PIN+]	Diğer prionların agregasyonunu teşvik eder
Swi1	S. cerevisiae	Kromatin yeniden şekillenmesi	[SWI+]	Bazı karbon kaynaklarında zayıf büyüme	2008
Cyc8	S. cerevisiae	Transkripsiyonel baskılayıcı	[OCT+]	Çoklu genlerin transkripsiyonel derepresyonu	2009
Mot3	S. cerevisiae	Nükleer transkripsiyon faktörü	[MOT3+]	Anaerobik genlerin transkripsiyonel derepresyonu	2009
Sfp1	S. cerevisiae	Varsayılan transkripsiyon faktörü	[ISP+]	Antisupresyon	2010

Tedaviler

Prion hastalıkları için etkili bir tedavi bulunmamaktadır. İnsanlarda yapılan klinik deneyler başarıya ulaşmamış ve prion hastalıklarının nadir görülmesi nedeniyle engellenmiştir. Bazı potansiyel tedaviler laboratuvarda umut vaat etse de, hastalık başladıktan sonra hiçbiri etkili olmamıştır. ⓘ

Diğer hastalıklarda

Prion benzeri alanlar çeşitli diğer memeli proteinlerinde de bulunmuştur. Bu proteinlerden bazıları amiyotrofik lateral skleroz (ALS), ubikitin pozitif inklüzyonlu frontotemporal lobar dejenerasyon (FTLD-U), Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı gibi yaşa bağlı nörodejeneratif bozuklukların ontogenisinde yer almaktadır. Ayrıca, tüberküloz, Crohn hastalığı, romatoid artrit ve HIV/AIDS gibi enflamatuar ve bulaşıcı hastalıkları olan insan ve hayvanlarda gelişen AA amiloidozu da dahil olmak üzere bazı sistemik amiloidoz formlarında da rol oynarlar. AA amiloidoz, prion hastalığı gibi bulaşıcı olabilir. Bu durum, zararsız proteinlerin az sayıda yanlış katlanmış, çekirdek oluşturan proteinler tarafından patojenik bir forma dönüştürülebildiği 'prion paradigması'nın ortaya çıkmasına neden olmuştur. ⓘ

Prion benzeri bir alanın tanımı, mantar prionlarının incelenmesinden ortaya çıkmıştır. Mayada, prionojenik proteinler, kendi kendini örnekleme ve protein agregasyonu için hem gerekli hem de yeterli olan taşınabilir bir prion alanına sahiptir. Bu, prion alanının daha sonra bilinen bir prion gibi toplanan bir raportör proteine bağlanmasıyla gösterilmiştir. Benzer şekilde, prion alanının bir mantar prion proteininden çıkarılması prionogenezi engeller. Prion davranışının bu modüler görünümü, PrP'ye ek olarak hayvan proteinlerinde de benzer prion alanlarının mevcut olduğu hipotezine yol açmıştır. Bu fungal prion alanları birkaç karakteristik dizi özelliğine sahiptir. Bunlar tipik olarak asparajin, glutamin, tirozin ve glisin kalıntıları bakımından zengin olup, asparajin eğilimi özellikle prionların agregatif özelliğine elverişlidir. Tarihsel olarak prionogenez, sekanstan bağımsız ve sadece göreceli kalıntı içeriğine bağlı olarak görülmüştür. Ancak bunun yanlış olduğu, prolinlerin ve yüklü kalıntıların aralıklarının amiloid oluşumunda kritik öneme sahip olduğu gösterilmiştir. ⓘ

Biyoinformatik taramalar, 250'den fazla insan proteininin prion benzeri alanlar (PrLD) içerdiğini öngörmüştür. Bu alanların PrP ve bilinen mantar proteinlerinin aynı bulaşıcı, amiloidojenik özelliklerine sahip olduğu varsayılmaktadır. Mayada olduğu gibi, gen ifadesi ve RNA bağlanmasında rol oynayan proteinler, diğer protein sınıflarına kıyasla PrLD'lerde özellikle zenginleşmiş görünmektedir. Özellikle, RNA tanıma motifine sahip bilinen 210 proteinin 29'u aynı zamanda varsayılan bir prion alanına sahiptir. Bu arada, bu RNA-bağlayıcı proteinlerin birçoğu ALS, FTLD-U, Alzheimer hastalığı ve Huntington hastalığı vakalarında bağımsız olarak patojenik olarak tanımlanmıştır. ⓘ

Nörodejeneratif hastalıktaki rolü

Prionların ve prion benzeri alanlara sahip proteinlerin patojenitesinin, kendi kendilerini örnekleme yeteneklerinden ve bunun sonucunda amiloid fibrillerinin üstel büyümesinden kaynaklandığı varsayılmaktadır. Dejeneratif hastalıkları olan hastalarda amiloid fibrillerinin varlığı iyi bir şekilde belgelenmiştir. Bu amiloid fibrilleri, kendi kendine çoğalan ve oldukça stabil, işlevsel olmayan agregatlar oluşturan patojenik proteinlerin bir sonucu olarak görülmektedir. Bu durum amiloid ve dejeneratif hastalıklar arasında mutlaka nedensel bir ilişki olduğu anlamına gelmese de, belirli amiloid formlarının toksisitesi ve ailesel dejeneratif bozukluk vakalarında amiloidin aşırı üretimi, amiloid oluşumunun genel olarak toksik olduğu fikrini desteklemektedir. ⓘ

Özellikle, ALS/MND hastalarında bir RNA bağlayıcı protein olan TDP-43'ün agregasyonu bulunmuş ve ailesel ALS/MND vakalarında bu proteinleri kodlayan genlerde mutasyonlar tespit edilmiştir. Bu mutasyonlar, proteinlerin prion benzeri bir konformasyona yanlış katlanmasını teşvik eder. TDP-43'ün yanlış katlanmış formu, etkilenen nöronlarda sitoplazmik inklüzyonlar oluşturur ve çekirdekte tükenmiş olarak bulunur. ALS/MND ve FTLD-U'ya ek olarak, TDP-43 patolojisi birçok Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı vakasının bir özelliğidir. TDP-43'ün yanlış katlanması büyük ölçüde prion benzeri alanı tarafından yönlendirilir. Bu alan doğal olarak yanlış katlanmaya eğilimli iken, TDP-43'teki patolojik mutasyonların bu yanlış katlanma eğilimini artırdığı bulunmuştur ve bu mutasyonların ailesel ALS/MND vakalarındaki varlığını açıklamaktadır. Mayada olduğu gibi, TDP-43'ün prion benzeri alanının protein yanlış katlanması ve agregasyonu için hem gerekli hem de yeterli olduğu gösterilmiştir. ⓘ

Benzer şekilde, ailesel kas, beyin, kemik ve motor nöron dejenerasyonu vakalarında heterojen nükleer riboproteinler hnRNPA2B1 ve hnRNPA1'in prion benzeri alanlarında patojenik mutasyonlar tespit edilmiştir. Bu proteinlerin tümünün vahşi tip formu, amiloid fibrillerine kendi kendine birleşme eğilimi gösterirken, patojenik mutasyonlar bu davranışı şiddetlendirir ve aşırı birikime yol açar. ⓘ

Silahlanma

Prionlar teorik olarak silah haline getirilmiş bir ajan olarak kullanılabilir. 100'e varan potansiyel ölüm oranlarıyla prionlar çok etkili bir biyolojik silah seçeneği olabilir. Prionların çok uzun kuluçka sürelerine sahip olması olumsuz bir yönüdür. Bununla birlikte, prionların bağırsakta sürekli ve yoğun bir şekilde maruz kalması, genel başlangıcı kısaltabilir. Prionların savaşta kullanılmasının bir diğer büyük yararı da prionların tespit edilmesinin ve arındırılmasının oldukça zor olmasıdır. ⓘ

Tarihçe

18. ve 19. yüzyıllarda İspanya'dan koyun ihracatının scrapie adı verilen bir hastalıkla aynı döneme denk geldiği görülmüştür. Bu hastalık, etkilenen hayvanların "yatmalarına, ayaklarını ve bacaklarını ısırmalarına, sırtlarını direklere sürtmelerine, gelişememelerine, beslenmeyi bırakmalarına ve sonunda topallamalarına" neden olmuştur. Hastalığın, bulaşıcı süngerimsi ensefalopatilerin (TSE'ler) temel özelliği olan uzun kuluçka dönemine sahip olduğu da gözlemlenmiştir. Scrapie'nin nedeni o zamanlar bilinmese de, muhtemelen kayıtlara geçen ilk bulaşıcı süngerimsi ensefalopatidir. ⓘ

1950'lerde Carleton Gajdusek, kuru hastalığının şempanzelere muhtemelen yeni bir enfeksiyöz ajanla bulaşabileceğini gösteren araştırmalara başladı ve bu çalışmasıyla 1976 Nobel ödülünü kazandı. 1960'larda Londra'da yaşayan iki araştırmacı, radyasyon biyoloğu Tikvah Alper ve biyofizikçi John Stanley Griffith, bulaşıcı süngerimsi ensefalopatilere yalnızca proteinlerden oluşan bir enfeksiyon ajanının neden olduğu hipotezini geliştirdi. E.J. Field'in scrapie ve kuru ile ilgili daha önceki araştırmaları, patolojik olarak inert polisakkaritlerin transferine dair kanıtlar bulmuştu ve bunlar ancak transfer sonrasında yeni konakta bulaşıcı hale geliyordu. Alper ve Griffith, scrapie ve Creutzfeldt-Jakob hastalıklarına neden olan gizemli bulaşıcı ajanın iyonlaştırıcı radyasyona direndiğinin keşfedilmesini açıklamak istiyordu. Griffith, bir proteinin patojen olabilmesi için üç yol önerdi. ⓘ

İlk hipotezde, eğer protein normalde bastırılmış bir genin ürünüyse ve proteinin eklenmesi genin ifadesini indükleyebiliyorsa, yani uykudaki geni uyandırabiliyorsa, o zaman genin ifadesi proteini üreteceğinden ve bu protein de diğer hücrelerde geni uyandıracağından, sonucun replikasyondan farksız bir süreç olacağını öne sürdü. ⓘ

İkinci hipotezi modern prion teorisinin temelini oluşturur ve hücresel bir proteinin anormal bir formunun aynı tipteki normal proteinleri anormal formuna dönüştürebileceğini ve böylece replikasyona yol açabileceğini öne sürmüştür. Üçüncü hipotezi ise, antikorun kendi hedef antijeni olması halinde etkenin bir antikor olabileceğini, zira böyle bir antikorun kendisine karşı giderek daha fazla antikor üretilmesine yol açacağını öne sürmüştür. Ancak Griffith, tespit edilebilir bir bağışıklık tepkisi olmaması nedeniyle bu üçüncü hipotezin doğru olma ihtimalinin düşük olduğunu kabul etmiştir. ⓘ

Francis Crick, "Moleküler biyolojinin merkezi dogması" (1970) adlı eserinin ikinci baskısında Griffith'in sadece protein hipotezinin scrapie yayılımı için potansiyel önemini kabul etmiştir: Proteinden proteine veya proteinden RNA ve DNA'ya dizilim bilgisi akışının "engellendiğini" ileri sürerken, Griffith'in hipotezinin potansiyel bir çelişki olduğunu belirtmiştir (Griffith tarafından bu şekilde desteklenmemesine rağmen). Gözden geçirilmiş hipotez daha sonra kısmen ters transkripsiyonu (Howard Temin ve David Baltimore'un 1970 yılında keşfettikleri) içerecek şekilde formüle edilmiştir. ⓘ

1982 yılında, San Francisco'daki California Üniversitesi'nden Stanley B. Prusiner, ekibinin sağlıklı konaklarda bulunmayan varsayımsal bulaşıcı proteini saflaştırdığını duyurdu, ancak Prusiner'in duyurusundan iki yıl sonrasına kadar proteini izole etmeyi başaramadılar. Proteine, protein ve enfeksiyon kelimelerinden türetilen "proteinli bulaşıcı parçacık" anlamına gelen prion adı verildi. Prion keşfedildiğinde, Griffith'in proteinin normalde sessiz bir genin ürünü olduğuna dair ilk hipotezi birçok kişi tarafından tercih edildi. Ancak daha sonra aynı proteinin normal konakçılarda da farklı formlarda bulunduğu keşfedildi. ⓘ

Aynı proteinin enfekte olmamış bireylerde farklı formda olduğunun keşfedilmesinin ardından, prionun oluştuğu spesifik protein prion proteini (PrP) olarak adlandırıldı ve Griffith'in bir konakçı proteinin anormal formunun aynı tipteki diğer proteinleri anormal formuna dönüştürebileceği yönündeki ikinci hipotezi baskın teori haline geldi. Prusiner, prionlar üzerine yaptığı araştırmalar nedeniyle 1997 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazanmıştır. ⓘ