Amitriptilin
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | /ˌæmɪˈtrɪptɪliːn/ |
| Ticari isimler | Elavil, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682388 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Rotaları YÖNETİM | Ağız yoluyla, kas içi enjeksiyon |
| İlaç sınıfı | Trisiklik antidepresan (TCA) |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 45%-53% |
| Protein bağlama | 96% |
| Metabolizma | Karaciğer (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4) |
| Metabolitler | nortriptilin, (E)-10-hidroksinortriptilin |
| Eliminasyon yarı ömrü | 21 saat |
| Boşaltım | İdrar: 48 saat sonra %12-80; dışkı: çalışılmamıştır |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası |
|
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C20H23N |
| Molar kütle | 277.411 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
| Erime noktası | 197,5 °C (387,5 °F) |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
| (doğrulayın) | |
Diğerlerinin yanı sıra Elavil markası altında satılan amitriptilin, öncelikle siklik kusma sendromu (CVS), majör depresif bozukluk ve nöropatik ağrıdan fibromiyaljiye, migren ve gerilim tipi baş ağrılarına kadar çeşitli ağrı sendromlarını tedavi etmek için kullanılan trisiklik bir antidepresandır. Yan etkilerin sıklığı ve belirginliği nedeniyle, amitriptilin genellikle bir Bu endikasyonlar için ikinci basamak tedavi. ⓘ
En sık görülen yan etkiler ağız kuruluğu, uyuşukluk, baş dönmesi, kabızlık ve kilo alımıdır. Özellikle erkeklerde görülen cinsel işlev bozukluğu dikkat çekicidir. Glokom, karaciğer toksisitesi ve anormal kalp ritimleri nadir fakat ciddi yan etkilerdir. Amitriptilinin kan seviyeleri bir kişiden diğerine önemli ölçüde değişir ve amitriptilin diğer birçok ilaçla etkileşime girerek yan etkilerini potansiyel olarak ağırlaştırır. ⓘ
Amitriptilin 1950'lerin sonunda Merck'teki bilim insanları tarafından keşfedilmiş ve 1961 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 8 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 94. ilaç olmuştur. ⓘ
Tıbbi kullanımları
Amitriptilin, majör depresif bozukluk ve nöropatik ağrı tedavisinde ve migren ve kronik gerilim tipi baş ağrısının önlenmesinde endikedir. Diğer tedaviler başarısız olduktan sonra 6 yaşından büyük çocuklarda enürezis nokturna tedavisinde kullanılabilir. ⓘ
Depresyon
Amitriptilin depresyon için etkilidir, ancak aşırı dozda daha yüksek toksisitesi ve genellikle daha zayıf tolere edilebilirliği nedeniyle nadiren ilk basamak antidepresan olarak kullanılır. Diğer tedavilerin başarısız olmasından sonra ikinci basamak tedavi olarak depresyon için denenebilir. Tedaviye dirençli ergen depresyonu veya kanserle ilişkili depresyon için amitriptilin plasebodan daha iyi değildir. Bazen Parkinson hastalığında depresyon tedavisi için kullanılır, ancak bunun için destekleyici kanıtlar eksiktir. ⓘ
Ağrı
Amitriptilin ağrılı diyabetik nöropatiyi hafifletir. Çeşitli kılavuzlar tarafından birinci veya ikinci basamak tedavi olarak önerilmektedir. Bu endikasyon için gabapentin veya pregabalin kadar etkilidir ancak daha az iyi tolere edilir. ⓘ
Düşük doz amitriptilin uyku bozukluklarını orta derecede iyileştirir ve fibromiyalji ile ilişkili ağrı ve yorgunluğu azaltır. Almanya'daki Bilimsel Tıp Dernekleri Birliği tarafından depresyonun eşlik ettiği fibromiyalji için ve Romatizmaya Karşı Avrupa Birliği tarafından egzersiz ilk seçenek olmak üzere fibromiyalji için ikinci basamak seçenek olarak önerilmektedir. Amitriptilin ve fluoksetin veya melatonin kombinasyonları fibromiyalji ağrısını tek başına her iki ilaçtan daha iyi azaltabilir. ⓘ
Amitriptilinin kanser hastalarında ağrıyı azaltabileceğine dair bazı (düşük kaliteli) kanıtlar vardır. Opioidler istenen etkiyi sağlamadıysa, sadece kemoterapiye bağlı olmayan nöropatik veya karışık nöropatik ağrı için ikinci basamak tedavi olarak önerilir. ⓘ
Atipik yüz ağrısı için amitriptilin kullanımı lehine orta düzeyde kanıt mevcuttur. Amitriptilin HIV ile ilişkili nöropati için etkisizdir. ⓘ
Baş ağrısı
Amitriptilin yetişkinlerde periyodik migrenin önlenmesinde muhtemelen etkilidir. Amitriptilin etkinlik açısından venlafaksin ve topiramata benzer, ancak topiramata göre daha fazla yan etki yükü taşır. Birçok hasta için, çok küçük amitriptilin dozları bile faydalıdır, bu da yan etkilerin en aza indirilmesini sağlayabilir. Amitriptilin, çocuklarda migrenin önlenmesi için kullanıldığında plasebodan önemli ölçüde farklı değildir. ⓘ
Amitriptilin kronik gerilim tipi baş ağrısının sıklığını ve süresini azaltabilir, ancak mirtazapine göre daha kötü yan etkilerle ilişkilidir. Genel olarak, amitriptilin, analjezi ve kafeinden kaçınmayı içeren yaşam tarzı tavsiyeleri ile birlikte gerilim tipi baş ağrısı profilaksisi için önerilmektedir. ⓘ
Diğer endikasyonlar
Amitriptilin irritabl bağırsak sendromunun tedavisinde etkilidir; ancak yan etkileri nedeniyle diğer ajanların işe yaramadığı seçilmiş hastalar için saklanmalıdır. Fonksiyonel gastrointestinal bozukluğu olan çocuklarda karın ağrısı için kullanımını destekleyen yeterli kanıt yoktur. ⓘ
Trisiklik antidepresanlar siklik kusma sendromu ataklarının sıklığını, şiddetini ve süresini azaltır. Bunlardan en yaygın kullanılanı olan amitriptilin, tedavide ilk basamak ajan olarak önerilmektedir. ⓘ
Amitriptilin, mesane ağrısı sendromu ile ilişkili ağrı ve aciliyet yoğunluğunu iyileştirebilir ve bu sendromun yönetiminde kullanılabilir. Amitriptilin çocuklarda enürezis nokturna tedavisinde kullanılabilir. Ancak tedavi sona erdikten sonra etkisi devam etmez. Alarm tedavisi kısa ve uzun vadede daha iyi sonuçlar vermektedir. ⓘ
ABD'de amitriptilin, DEHB'li çocuklarda uyarıcı ilaçlara ek olarak, bu uygulamayı destekleyen herhangi bir kanıt veya kılavuz olmaksızın yaygın olarak kullanılmaktadır. Birleşik Krallık'ta (ve ABD'de) birçok hekim uykusuzluk için yaygın olarak amitriptilin reçete etmektedir; ancak Cochrane hakemleri bu uygulamayı destekleyecek veya çürütecek herhangi bir randomize kontrollü çalışma bulamamıştır. ⓘ
Kontrendikasyonlar ve önlemler
Amitriptilinin bilinen kontrendikasyonları şunlardır:
Amitriptilin epilepsi, karaciğer fonksiyon bozukluğu, feokromositoma, üriner retansiyon, prostat büyümesi, hipertiroidizm ve pilor stenozu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. ⓘ
Göz küresinin sığ ön kamarası ve dar ön kamara açısı gibi nadir bir durumu olan hastalarda amitriptilin, göz bebeğinin genişlemesine bağlı olarak akut glokom ataklarına neden olabilir. Şizofreni ile birlikte depresyon için kullanılırsa psikozu şiddetlendirebilir veya bipolar bozukluğu olanlarda maniye geçişi hızlandırabilir. ⓘ
CYP2D6 metabolizması zayıf olanlar, artan yan etkiler nedeniyle amitriptilinden kaçınmalıdır. Kullanılması gerekiyorsa yarım doz önerilir. Amitriptilin gebelik ve emzirme döneminde, SSRI'ın işe yaramadığı durumlarda kullanılabilir. ⓘ
Yan etkileri
Kullanıcıların %20 veya daha fazlasında görülen en sık yan etkiler ağız kuruluğu, uyuşukluk, baş dönmesi, kabızlık ve kilo alımıdır (ortalama 1,8 kg). Diğer yaygın yan etkiler (%10 veya daha fazlasında) görme sorunları (ambliyopi, bulanık görme), taşikardi, iştah artışı, titreme, yorgunluk/asteni/yavaşlamış hissetme ve dispepsidir. ⓘ
Anormal hareketler ve amitriptilin ile ilgili bir literatür taraması, bu ilacın özellikle diskinezi, distoni ve miyoklonus olmak üzere çeşitli hareket bozuklukları ile ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Kekemelik ve huzursuz bacak sendromu, daha az yaygın olan ilişkilerden bazılarıdır. ⓘ
Amitriptilinin daha az görülen bir yan etkisi de idrar yapma sorunlarıdır (%8,7). ⓘ
Amitriptilinle ilişkili cinsel işlev bozukluğu (%6,9 sıklıkta görülür) çoğunlukla depresyonlu erkeklerle sınırlı görünmektedir ve daha az sıklıkta ejakülatör ve orgazmik sorunlarla birlikte ağırlıklı olarak erektil disfonksiyon ve düşük libido bozukluğu olarak ifade edilmektedir. Depresyon dışındaki endikasyonlar için tedavi edilen erkeklerde ve kadınlarda cinsel işlev bozukluğu oranı plasebodan önemli ölçüde farklı değildir. ⓘ
Karaciğer testlerinde anormallikler amitriptilin kullanan hastaların %10-12'sinde görülür, ancak genellikle hafif, asemptomatik ve geçicidir, tüm hastaların %3'ünde sürekli olarak alanin transaminaz yükselir. Enzimlerin karaciğer toksisitesinin 3 kat eşiğinin üzerine çıkması nadirdir ve klinik olarak belirgin karaciğer toksisitesi vakaları nadirdir; yine de amitriptilin hepatik toksisite riski daha yüksek olan antidepresanlar grubunda yer almaktadır. ⓘ
Amitriptilin QT aralığını uzatır. Bu uzama terapötik dozlarda nispeten küçüktür ancak aşırı dozda şiddetli hale gelir. ⓘ
Doz aşımı
Doz aşımının belirtileri ve tedavisi, serotonin sendromu ve olumsuz kardiyak etkiler de dahil olmak üzere diğer TCA'larla büyük ölçüde aynıdır. İngiliz Ulusal Formülerinde amitriptilinin aşırı dozda özellikle tehlikeli olabileceği belirtilmektedir, bu nedenle bu ve diğer TCA'lar artık depresyon için birinci basamak tedavi olarak önerilmemektedir. Amitriptilin doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut olmadığından doz aşımı tedavisi çoğunlukla destekleyicidir. Aktif kömür, alımdan sonraki 1-2 saat içinde verilirse emilimi azaltabilir. Etkilenen kişi bilinçsizse veya öğürme refleksi bozuksa, aktif kömürü mideye vermek için bir nazogastrik tüp kullanılabilir. Kardiyak iletim anormallikleri için EKG takibi esastır ve eğer bulunursa kardiyak fonksiyonun yakından izlenmesi tavsiye edilir. Gerekirse ısıtıcı battaniye gibi önlemlerle vücut ısısı düzenlenmelidir. Aşırı dozdan sonra en az beş gün boyunca kardiyak izleme tavsiye edilir. Nöbetleri kontrol etmek için benzodiazepinler önerilir. Amitriptilin ile yüksek derecede protein bağlanması nedeniyle diyalizin faydası yoktur. ⓘ
Etkileşimler
Amitriptilin ve aktif metaboliti nortriptilin esas olarak CYP2D6 ve CYP2C19 sitokromları tarafından metabolize edildiğinden (bkz. Amitriptilin#Farmakoloji), bu enzimlerin inhibitörlerinin amitriptilin ile farmakokinetik etkileşim göstermesi beklenmektedir. Reçeteleme bilgilerine göre, CYP2D6 inhibitörleri ile etkileşim amitriptilinin plazma düzeyini artırabilir. Bununla birlikte, diğer literatürdeki sonuçlar tutarsızdır: amitriptilinin güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetin ile birlikte uygulanması, amitriptilinin plazma seviyelerini iki kat ve ana aktif metabolit nortriptilinin plazma seviyelerini 1.5 kat artırmaktadır. 5 kat artırır, ancak daha az güçlü CYP2D6 inhibitörleri olan tiyoridazin veya levomepromazin ile kombinasyon amitriptilin düzeylerini etkilemez ve nortriptilini yaklaşık 1,5 kat artırır; orta düzeyde bir CYP2D6 inhibitörü olan fluoksetinin amitriptilin veya nortriptilin düzeyleri üzerinde önemli bir etkisi yok gibi görünmektedir. Potent CYP2D6 inhibitörü terbinafin ile klinik olarak anlamlı bir etkileşim vakası bildirilmiştir. ⓘ
CYP2C19 ve diğer sitokromların güçlü bir inhibitörü olan fluvoksamin, amitriptilin düzeyini iki kat artırırken nortriptilin düzeyini hafifçe azaltır. Benzer değişiklikler orta derecede bir CYP2C19 ve diğer sitokrom inhibitörü olan simetidin ile de meydana gelir: amitriptilin seviyesi yaklaşık %70 artarken, nortriptilin %50 azalır. CYP3A4 inhibitörü ketokonazol amitriptilin seviyesini yaklaşık dörtte bir oranında yükseltir. Öte yandan, karbamazepin ve sarı kantaron gibi sitokrom P450 indükleyicileri hem amitriptilin hem de nortriptilin düzeylerini düşürür ⓘ
Oral kontraseptifler amitriptilinin kan düzeyini %90'a varan oranlarda artırabilir. Valproat, amitriptilin ve nortriptilin düzeylerini belirsiz bir mekanizma ile orta derecede artırır. ⓘ
Reçete bilgilerinde, amitriptilinin monoamin oksidaz inhibitörleri ile kombinasyonunun potansiyel olarak ölümcül serotonin sendromuna neden olabileceği konusunda uyarılmaktadır; ancak bu durum tartışmalıdır. Reçete bilgileri, bazı hastaların topiramat varlığında amitriptilin konsantrasyonunda büyük bir artış yaşayabileceği konusunda uyarmaktadır. Bununla birlikte, diğer literatür etkileşimin çok az olduğunu veya hiç olmadığını belirtmektedir: bir farmakokinetik çalışmada topiramat amitriptilin seviyesini sadece %20 ve nortriptilin seviyesini %33 artırmıştır. ⓘ
Amitriptilin, guanetidinin antihipertansif etkisine karşı koyar. Amitriptilin ile birlikte verildiğinde, diğer antikolinerjik ajanlar hiperpireksi veya paralitik ileus ile sonuçlanabilir. Toksik deliryum gelişme potansiyeli nedeniyle amitriptilin ve disülfiramın birlikte uygulanması önerilmez. Amitriptilin, antikoagülan fenprokumon ile protrombin zamanında büyük dalgalanmaların gözlendiği olağandışı bir etkileşim türüne neden olur. ⓘ
Farmakoloji
Farmakodinamik
| Site | AMI | NTI | Türler | Ref |
|---|---|---|---|---|
| SERT | 2.8–36 | 15–279 | İnsan | |
| NET | 19–102 | 1.8–21 | İnsan | |
| DAT | 3,250 | 1,140 | İnsan | |
| 5-HT1A | 450–1,800 | 294 | İnsan | |
| 5-HT1B | 840 | ND | Sıçan | |
| 5-HT2A | 18–23 | 41 | İnsan | |
| 5-HT2B | 174 | ND | İnsan | |
| 5-HT2C | 4-8 | 8.5 | Sıçan | |
| 5-HT3 | 430 | 1,400 | Sıçan | |
| 5-HT6 | 65–141 | 148 | İnsan/sıçan | |
| 5-HT7 | 92.8–123 | ND | Sıçan | |
| α1A | 6.5–25 | 18–37 | İnsan | |
| α1B | 600–1700 | 850–1300 | İnsan | |
| α1D | 560 | 1500 | İnsan | |
| α2 | 114–690 | 2,030 | İnsan | |
| α2A | 88 | ND | İnsan | |
| α2B | >1000 | ND | İnsan | |
| α2C | 120 | ND | İnsan | |
| β | >10,000 | >10,000 | Sıçan | |
| D1 | 89 | 210 (sıçan) | İnsan/sıçan | |
| D2 | 196–1,460 | 2,570 | İnsan | |
| D3 | 206 | ND | İnsan | |
| D4 | ND | ND | ND | ND |
| D5 | 170 | ND | İnsan | |
| H1 | 0.5–1.1 | 3.0–15 | İnsan | |
| H2 | 66 | 646 | İnsan | |
| H3 | 75,900;>1000 | 45,700 | İnsan | |
| H4 | 34–26,300 | 6,920 | İnsan | |
| M1 | 11.0–14.7 | 40 | İnsan | |
| M2 | 11.8 | 110 | İnsan | |
| M3 | 12.8–39 | 50 | İnsan | |
| M4 | 7.2 | 84 | İnsan | |
| M5 | 15.7–24 | 97 | İnsan | |
| σ1 | 287-300 | 2,000 | Gine domuzu/sıçan | |
| hERG | 3,260 | 31,600 | İnsan | |
| PARP1 | 1650 | ND | İnsan | |
| TrkA | 3,000 (agonist) |
ND | İnsan | |
| TrkB | 14,000 (agonist) |
ND | İnsan | |
| Aksi belirtilmedikçe değerler Ki (nM)'dir. Değer ne kadar küçükse, ilaç bölgeye o kadar güçlü bağlanır. | ||||
Amitriptilin serotonin taşıyıcısını (SERT) ve norepinefrin taşıyıcısını (NET) inhibe eder. Daha güçlü bir norepinefrin geri alım inhibitörü olan nortriptiline metabolize olur ve amitriptilinin norepinefrin geri alımı üzerindeki etkilerini daha da artırır (sağdaki Tabloya bakınız). ⓘ
Amitriptilin ayrıca serotonin 5-HT2A, 5-HT2C, α1A-adrenerjik, histamin H1 ve M1-M5 muskarinik asetilkolin reseptörlerinin güçlü bir inhibitörü olarak işlev görür (bkz. sağdaki Tablo). ⓘ
Amitriptilin, özellikle voltaj kapılı sodyum kanalları Nav1.3, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7 ve Nav1.8, voltaj kapılı potasyum kanalları Kv7.2/ Kv7.3, Kv7.1, Kv7.1/KCNE1 ve hERG olmak üzere çoklu iyon kanallarının seçici olmayan bir blokörüdür. ⓘ
Etki mekanizması
Serotonin ve norepinefrin taşıyıcılarının amitriptilin tarafından inhibisyonu, serotonin ve norepinefrinin nöronal geri alımına müdahale ile sonuçlanır. Geri alım süreci fizyolojik olarak iletim aktivitesinin sonlandırılmasında önemli olduğundan, bu etki serotonerjik ve adrenerjik nöronların aktivitesini güçlendirebilir veya uzatabilir ve amitriptilinin antidepresan aktivitesinin altında yattığına inanılmaktadır. ⓘ
Norepinefrin geri alımının inhibisyonu, norepinefrin konsantrasyonunun artmasına yol açar. Amitriptilinin analjezik etkisinden çoğunlukla omuriliğin arka gri kolonu sorumlu görünmektedir. Artan norepinefrin seviyesi, spinal internöronlar arasında gama-aminobütirik asit iletimini artırarak analjezik bir etkiye aracılık eden alfa-2 adrenerjik reseptörlerin bazal aktivitesini artırır. Amitriptilinin sodyum kanalları üzerindeki bloke edici etkisi de ağrı durumlarındaki etkinliğine katkıda bulunabilir. ⓘ
Farmakokinetik
Amitriptilin gastrointestinal sistemden kolayca emilir (%90-95). Emilim kademelidir ve kan plazmasındaki en yüksek konsantrasyona yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Karaciğerden ilk geçişte yoğun metabolizma, ortalama biyoyararlanımın yaklaşık %50 (%45-%53) olmasına yol açar. Amitriptilin çoğunlukla CYP2C19 tarafından nortriptiline ve CYP2D6 tarafından çeşitli hidroksillenmiş metabolitlere yol açarak metabolize edilir, bunların arasında başlıca (E)-10-hidroksinortriptilin (bkz. metabolizma şeması) ve daha az derecede CYP3A4 tarafından metabolize edilir.
Amitriptilinin ana aktif metaboliti olan nortriptilin kendi başına bir antidepresandır. Nortriptilin kan plazmasında ana ilaç amitriptilinden %10 daha yüksek seviyeye ve %40 daha büyük eğri altında kalan alana ulaşır ve etkisi amitriptilinin genel etkisinin önemli bir parçasıdır. ⓘ
Diğer bir aktif metabolit, nortriptilinden dört kat daha zayıf bir norepinefrin alım inhibitörü olan (E)-10-hidroksinortriptilindir. (E)-10-hidroksinortiptilin kan seviyesi nortriptilin ile karşılaştırılabilir, ancak bir ilacın beyin konsantrasyonunun yakın bir vekili olan beyin omurilik sıvısı seviyesi nortriptilinden iki kat daha yüksektir. Buna dayanarak, (E)-10-hidroksinortriptilinin amitriptilinin antidepresan etkilerine önemli ölçüde katkıda bulunduğu öne sürülmüştür. ⓘ
Amitriptilin ve nortriptilinin kan düzeyleri ve genel olarak amitriptilinin farmakokinetiği, 10 kata varan klirens farkıyla, bireyler arasında büyük farklılıklar gösterir. Kararlı durumda eğri altında kalan alanın değişkenliği de yüksektir, bu da dozun yavaş bir şekilde yukarı doğru titrasyonunu gerekli kılar. ⓘ
Kanda amitriptilin plazma proteinlerine %96 oranında bağlanır; nortriptilin %93-95 oranında bağlanır ve (E)-10-hidroksinortiptilin yaklaşık %60 oranında bağlanır. Amitriptilinin eliminasyon yarı ömrü 21 saat, nortriptilinin 23-31 saat ve (E)-10-hidroksinortiptilinin 8-10 saattir. 48 saat içinde amitriptilinin %12-80'i idrarla, çoğunlukla metabolitleri olarak atılır. Değişmemiş ilacın %2'si idrarla atılır. Dışkı ile eliminasyon, görünüşe göre, incelenmemiştir. ⓘ
Amitriptilinin terapötik seviyeleri 75 ila 175 ng/mL (270-631 nM) veya hem amitriptilin hem de metaboliti nortriptilin için 80-250 ng/mL arasında değişir. ⓘ
Farmakogenetik
Amitriptilin esas olarak CYP2D6 ve CYP2C19 tarafından metabolize edildiğinden, bu enzimleri kodlayan genlerdeki genetik varyasyonlar metabolizmasını etkileyerek ilacın vücuttaki konsantrasyonlarında değişikliklere yol açabilir. Artan amitriptilin konsantrasyonları antikolinerjik ve sinir sistemi yan etkileri de dahil olmak üzere yan etki riskini artırabilirken, azalan konsantrasyonlar ilacın etkinliğini azaltabilir. ⓘ
Bireyler, taşıdıkları genetik varyasyonlara bağlı olarak farklı CYP2D6 veya CYP2C19 metabolizör tipleri olarak kategorize edilebilir. Bu metabolizör tipleri arasında zayıf, orta, yaygın ve ultrarapid metabolizörler bulunur. Çoğu birey (yaklaşık %77-92) geniş metabolizördür ve amitriptilinin "normal" metabolizmasına sahiptir. Zayıf ve orta metabolizörler, yaygın metabolizörlere kıyasla ilacı daha az metabolize ederler; bu metabolizör tiplerine sahip hastaların yan etkilerle karşılaşma olasılığı artabilir. Ultrarapid metabolizörler amitriptilini yaygın metabolizörlerden çok daha hızlı kullanır; bu metabolizör tipine sahip hastaların farmakolojik başarısızlık yaşama şansı daha yüksek olabilir. ⓘ
Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu, CYP2D6 ultrarapid veya zayıf metabolizör olan hastalarda, sırasıyla etkinlik eksikliği ve yan etki riski nedeniyle amitriptilinden kaçınılmasını önermektedir. Konsorsiyum ayrıca CYP2C19 ultrarapid metabolize edici olan hastalarda CYP2C19 tarafından metabolize edilmeyen alternatif bir ilacın düşünülmesini önermektedir. CYP2D6 orta metabolize edici ve CYP2C19 zayıf metabolize edici olan hastalar için başlangıç dozunda bir azalma önerilmektedir. Amitriptilin kullanımı garanti edilirse, doz ayarlamalarını yönlendirmek için terapötik ilaç takibi önerilir. Hollanda Farmakogenetik Çalışma Grubu ayrıca CYP2D6 zayıf veya ultrarapid metabolize edici olan hastalarda alternatif bir ilaç seçilmesini veya amitriptilinin plazma konsantrasyonlarının izlenmesini ve CYP2D6 orta metabolize edici olan hastalarda alternatif bir ilaç seçilmesini veya başlangıç dozunun azaltılmasını önermektedir. ⓘ
Kimya
Amitriptilin, oktanol-su bölme katsayısı (pH 7.4) 3.0 olan oldukça lipofilik bir moleküldür, serbest bazın log P değeri ise 4.92 olarak bildirilmiştir. Serbest baz amitriptilinin sudaki çözünürlüğü 14 mg/L'dir. Amitriptilin, dibenzosuberonun 3-(dimetilamino)propilmagnezyum klorür ile reaksiyona sokulması ve ardından elde edilen ara ürünün suyu gidermek için hidroklorik asit ile ısıtılmasıyla hazırlanır. ⓘ
Tarihçe
Amitriptilin ilk olarak 1950'lerin sonunda Amerikan ilaç şirketi Merck tarafından geliştirilmiştir. 1958 yılında Merck, şizofreni için amitriptilin klinik deneyleri yapmayı öneren bir dizi klinik araştırmacıya başvurdu. Bu araştırmacılardan biri olan Frank Ayd, bunun yerine amitriptilinin depresyon için kullanılmasını önerdi. Ayd, 130 hastayı tedavi etti ve 1960 yılında amitriptilinin, o dönemde bilinen tek trisiklik antidepresan olan imipramine benzer antidepresan özelliklere sahip olduğunu bildirdi. Bunu takiben, ABD Gıda ve İlaç Dairesi 1961 yılında amitriptilini depresyon için onayladı. ⓘ
Avrupa'da, o zamanki patent yasasının ilacın kendisine değil sadece kimyasal sentezine patent verilmesine izin veren bir tuhaflığı nedeniyle, Roche ve Lundbeck 1960'ların başında amitriptilini bağımsız olarak geliştirip pazarlayabildiler. ⓘ
Psikofarmakoloji tarihçisi David Healy'nin araştırmasına göre, amitriptilin iki faktör nedeniyle öncülü imipraminden çok daha fazla satan bir ilaç haline geldi. Birincisi, amitriptilin çok daha güçlü anksiyolitik etkiye sahiptir. İkincisi, Merck, klinisyenlerin depresyonun klinik bir varlık olduğu konusundaki farkındalığını artıran bir pazarlama kampanyası yürütmüştür. ⓘ
Toplum ve kültür
İngiliz folk şarkıcısı Nick Drake 1974 yılında aşırı dozda Tryptizol alarak ölmüştür. ⓘ
Svaziland Kralı Mswati'nin eşi Senteni Masango, 6 Nisan 2018'de aşırı dozda amitriptilin kapsülü alarak intihar ettikten sonra ölmüştür. ⓘ
2021 yapımı The Many Saints of Newark filminde amitriptilin (Elavil markasıyla anılır) filmin olay örgüsünün bir parçasıdır. ⓘ
Jenerik isimler
Amitriptilin, ilacın İngilizce ve Fransızca jenerik adı ve INN, BAN ve DCF iken, amitriptilin hidroklorür USAN, USP, BANM ve JAN'dır. İspanyolca ve İtalyanca'daki jenerik adı ve DCIT'si amitriptilina, Almanca'da Amitriptylin ve Latince'de amitriptylinum'dur. Embonat tuzu, BANM'ı olan amitriptilin embonat veya gayri resmi olarak amitriptilin pamoat olarak bilinir. ⓘ
Araştırma
Yeme bozukluğunda amitriptilinin etkinliğini araştıran birkaç randomize kontrollü çalışma cesaret kırıcı olmuştur. ⓘ