Narkolepsi

Narkolepsi ⓘ
Narkoleptik bireylerin beyin omurilik sıvısındaki orexin-A nöropeptid konsantrasyonu genellikle çok düşüktür
Telaffuz	/ˈnɑːrkəˌlɛpsi/
Uzmanlık	Uyku tıbbı, nöroloji
Semptomlar	Gündüz aşırı uyku hali, istemsiz uyku atakları, ani kas gücü kaybı, halüsinasyonlar
Komplikasyonlar	Motorlu araç çarpışmaları, düşmeler
Olağan başlangıç	Çocukluk
Süre	Uzun vadeli
Nedenler	Bilinmiyor
Risk faktörleri	Aile öyküsü, beyin hasarı
Teşhis yöntemi	Semptomlara ve uyku çalışmalarına dayanarak
Ayırıcı tanı	Uyku apnesi, majör depresif bozukluk, anemi, kalp yetmezliği, alkol almak, yeterince uyumamak
Tedavi	Düzenli kısa şekerlemeler, uyku hijyeni
İlaç Tedavisi	Modafinil, sodyum oksibat, uyarıcılar, antidepresanlar
Frekans	100.000'de 0,2 ila 600

Narkolepsi, uyku-uyanıklık döngülerini düzenleme yeteneğinin azalmasını içeren uzun süreli nörolojik bir bozukluktur. Belirtiler genellikle gündüz aşırı uykululuk dönemlerini ve kısa süreli istemsiz uyku ataklarını içerir. Etkilenenlerin yaklaşık %70'i katapleksi olarak bilinen ani kas gücü kaybı atakları da yaşamaktadır. Katapleksi ile birlikte görülen narkolepsinin otoimmün bir bozukluk olduğu kanıtlanmıştır. Bu katapleksi deneyimleri güçlü duygularla ortaya çıkabilir. Daha az yaygın olarak, uykuya dalarken veya uyanırken canlı halüsinasyonlar veya hareket edememe (uyku felci) olabilir. Narkolepsisi olan kişiler, olmayan kişilerle günde yaklaşık aynı sayıda saat uyuma eğilimindedir, ancak uyku kalitesi azalma eğilimindedir. ⓘ

Narkolepsinin kesin nedeni bilinmemektedir ve potansiyel olarak birkaç nedeni vardır. Vakaların %10 kadarında ailede bu rahatsızlığa dair bir geçmiş vardır. Genellikle, etkilenen kişilerde nöropeptid oreksin seviyeleri düşüktür, bu da genetik olarak duyarlı bireylerde H1N1 influenza enfeksiyonu ile tetiklenen bir otoimmün bozukluktan kaynaklanıyor olabilir. Nadir durumlarda, narkolepsi travmatik beyin hasarı, tümörler veya beynin uyanıklığı veya REM uykusunu düzenleyen bölümlerini etkileyen diğer hastalıklardan kaynaklanabilir. Teşhis tipik olarak diğer potansiyel nedenler ekarte edildikten sonra semptomlara ve uyku çalışmalarına dayanır. Gündüz aşırı uyku hali, uyku apnesi, majör depresif bozukluk, anemi, kalp yetmezliği, alkol kullanımı ve yeterince uyumama gibi diğer uyku bozukluklarından da kaynaklanabilir. Katapleksi nöbetlerle karıştırılabilir. ⓘ

Tedavisi olmamakla birlikte, bir dizi yaşam tarzı değişikliği ve ilaç tedavisi yardımcı olabilir. Yaşam tarzı değişiklikleri arasında düzenli kısa şekerlemeler yapmak ve uyku hijyeni yer alır. Kullanılan ilaçlar arasında modafinil, sodyum oksibat ve metilfenidat bulunmaktadır. Başlangıçta etkili olsa da, zamanla faydalara karşı tolerans gelişebilir. Trisiklik antidepresanlar ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) katapleksiyi iyileştirebilir. ⓘ

Sıklık tahminleri çeşitli ülkelerde 100.000 kişide 0,2 ila 600 arasında değişmektedir. Bu durum genellikle çocukluk çağında başlar ve erkeklerle kadınlar eşit oranda etkilenir. Tedavi edilmeyen narkolepsi, motorlu araç çarpışmaları ve düşme riskini artırır. ⓘ

Narkolepsi erken çocukluk ile 50 yaş arasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilirken, yaklaşık 15 ve 36 yaş en yoğun zaman dilimleridir. ⓘ

Narkolepsi, gündüz aşırı uyku eğilimi - Excessive Daytime Sleepiness (EDS) - ile karakterize edilen nöropsikiyatrik bir durumdur. Uyku felci (Sleep Paralise), katapleksi ve hipnogojik halüsinasyonlar ise bu hastalığın uzantısında ortaya çıkan diğer bozukluklardır. ⓘ

Belirtiler ve semptomlar

Narkolepsinin iki temel özelliği vardır: gündüz aşırı uykululuk hali ve anormal REM uykusu. Gündüz aşırı uykululuk hali, yeterli gece uykusundan sonra bile ortaya çıkar. Narkolepsisi olan bir kişi, genellikle uygunsuz veya istenmeyen zamanlarda ve yerlerde uykulu hale gelebilir veya uykuya dalabilir ya da gün boyunca çok yorgun olabilir. Narkoleptikler, anormal REM düzenlemesi nedeniyle sağlıklı insanların deneyimlediği onarıcı derin uyku miktarını deneyimleyemeyebilir - "aşırı uyuyor" değildirler. Narkoleptikler tipik olarak narkoleptik olmayanlara göre daha yüksek REM uykusu yoğunluğuna sahiptir, ancak aynı zamanda atoni olmadan daha fazla REM uykusu yaşarlar. Birçok narkoleptik yeterli REM uykusuna sahiptir, ancak gün boyunca kendilerini yenilenmiş veya uyanık hissetmezler. Bu, tüm hayatlarını sürekli bir uyku yoksunluğu durumunda yaşamak gibi hissettirebilir. ⓘ

Aşırı uykululuğun şiddeti değişebilir ve en sık olarak fazla etkileşim gerektirmeyen monoton durumlarda ortaya çıkar. Gündüz şekerlemeleri çok az uyarı ile ortaya çıkabilir ve fiziksel olarak karşı konulmaz olabilir. Bu şekerlemeler günde birkaç kez ortaya çıkabilir. Tipik olarak canlandırıcıdırlar, ancak yalnızca birkaç saat veya daha kısa sürelidirler. Çok kısa uykular sırasında bile düzenli olarak canlı rüyalar görülebilir. Uyuşukluk uzun süre devam edebilir veya sabit kalabilir. Buna ek olarak, gece uykusu parçalı olabilir ve sık sık uyanmalar yaşanabilir. Narkolepsinin öne çıkan ikinci bir belirtisi de anormal REM uykusudur. Narkoleptikler, gündüz uyurken bile uykunun başlangıcında uykunun REM evresine girmeleri bakımından benzersizdir. ⓘ

Genellikle "narkolepsi tetradı" olarak adlandırılan bozukluğun klasik semptomları katapleksi, uyku felci, hipnagojik halüsinasyonlar ve gündüz aşırı uykululuk halidir. Diğer belirtiler arasında otomatik davranışlar ve gece uyanıklığı yer alabilir. Bu belirtiler narkolepsisi olan tüm kişilerde görülmeyebilir.

• Katapleksi, boyun veya dizlerde gevşeklik, yüz kaslarında sarkma, dizlerde genellikle "diz çökmesi" olarak adlandırılan güçsüzlük veya net konuşamama gibi hafif bir güçsüzlükten vücudun tamamen çökmesine kadar değişen epizodik bir kas fonksiyonu kaybıdır. Epizodlar kahkaha, öfke, şaşkınlık veya korku gibi ani duygusal tepkilerle tetiklenebilir. Kişi atak boyunca bilincini korur. Bazı durumlarda katapleksi epileptik nöbetlere benzeyebilir. Genellikle konuşma bulanıklaşır ve görme bozulur (çift görme, odaklanamama), ancak işitme ve farkındalık normal kalır. Katapleksi ayrıca narkoleptikler üzerinde ciddi bir duygusal etkiye sahiptir, çünkü aşırı kaygıya, korkuya ve bir atağı ortaya çıkarabilecek insanlardan veya durumlardan kaçınmaya neden olabilir. Katapleksi genellikle narkolepsiye özgü olarak kabul edilir ve uyku sırasında meydana gelen genellikle koruyucu felç mekanizmasının uygunsuz bir şekilde aktive olması nedeniyle uyku felcine benzer. Bu durumun tam tersi (bu koruyucu felcin aktive edilmemesi) hızlı göz hareketi davranış bozukluğunda ortaya çıkar.
• Gece uyanıklık dönemleri
• Uyku felci, uyanıkken (veya daha az sıklıkla uykuya dalarken) geçici olarak konuşamama veya hareket edememe durumudur. Birkaç saniyeden dakikalara kadar sürebilir. Bu durum genellikle korkutucudur ancak tehlikeli değildir.
• Hipnagojik halüsinasyonlar, uyuklarken veya uykuya dalarken meydana gelen canlı, genellikle korkutucu, rüya benzeri deneyimlerdir. Hipnopompik halüsinasyonlar, uykudan uyanırken aynı hisleri ifade eder. Bu halüsinasyonlar görsel veya işitsel duyumlar şeklinde ortaya çıkabilir. ⓘ

Çoğu vakada, narkolepsinin ortaya çıkan ilk belirtisi gündüz aşırı ve bunaltıcı uyku halidir. Diğer belirtiler gündüz uykularının başlamasından aylar ya da yıllar sonra tek başlarına ya da birlikte başlayabilir. Bireylerde katapleksi, uyku felci ve hipnagojik halüsinasyonların gelişimi, şiddeti ve ortaya çıkış sırası arasında büyük farklılıklar vardır. Narkolepsi hastalarının sadece yüzde 20 ila 25'i bu dört belirtiyi de yaşamaktadır. Gündüz aşırı uyku hali genellikle yaşam boyunca devam eder, ancak uyku felci ve hipnagojik halüsinasyonlar devam etmeyebilir. ⓘ

Narkolepsisi olan birçok kişi uzun süreler boyunca uykusuzluk da çeker. Gündüz aşırı uyku hali ve katapleksi genellikle kişinin sosyal, kişisel ve mesleki yaşamında ciddi sorunlara neden olacak kadar şiddetli hale gelir. Normalde kişi uyanıkken beyin dalgaları düzenli bir ritim gösterir. Bir kişi ilk uykuya daldığında, beyin dalgaları daha yavaş ve daha az düzenli hale gelir, buna hızlı olmayan göz hareketi (NREM) uykusu denir. Yaklaşık bir buçuk saatlik NREM uykusundan sonra, beyin dalgaları, hatırlanan rüyaların çoğunun gerçekleştiği REM uykusu (hızlı göz hareketi uykusu) olarak adlandırılan daha aktif bir model göstermeye başlar. REM uykusu sırasında EEG'de gözlemlenen dalgalarla ilişkili olarak, REM atonisi adı verilen kas atonisi mevcuttur. ⓘ

Narkolepside NREM ve REM uyku dönemlerinin sırası ve uzunluğu bozulur, REM uykusu bir NREM uykusu döneminden sonra değil uyku başlangıcında ortaya çıkar. Ayrıca, kas kontrolü eksikliği, uyku felci ve canlı rüyalar gibi normalde sadece uyku sırasında ortaya çıkan REM uykusunun bazı yönleri, narkolepsili kişilerde başka zamanlarda ortaya çıkar. Örneğin, kas kontrolü eksikliği bir katapleksi epizodunda uyanıklık sırasında ortaya çıkabilir; uyanıklık sırasında REM atonisine bir giriş olduğu söylenir. Uyku felci ve canlı rüyalar uykuya dalarken veya uyanırken ortaya çıkabilir. Basitçe söylemek gerekirse, beyin normal uyuklama ve derin uyku aşamalarından geçmez, doğrudan hızlı göz hareketi (REM) uykusuna girer (ve çıkar). ⓘ

Sonuç olarak gece uykusu çok fazla derin uyku içermez, bu nedenle beyin gün boyunca "yetişmeye" çalışır, dolayısıyla gündüz aşırı uykululuk hali ortaya çıkar. Narkolepsili kişiler beklenmedik anlarda gözle görülür şekilde uykuya dalabilirler (baş sallama gibi hareketler yaygındır). Narkolepsili kişiler çok derin gibi görünen bir uykuya hızla dalarlar ve aniden uyanırlar ve uyandıklarında yönlerini şaşırabilirler (baş dönmesi yaygın bir durumdur). Genellikle çok ayrıntılı olarak hatırladıkları çok canlı rüyalar görürler. Narkolepsili kişiler sadece birkaç saniyeliğine uykuya daldıklarında bile rüya görebilirler. Canlı rüyaların yanı sıra, narkolepsili kişilerin uykuya dalmadan önce işitsel veya görsel halüsinasyonlar gördükleri bilinmektedir. ⓘ

Narkoleptikler aşırı kilo alabilir; çocuklar ilk narkolepsi geliştirdiklerinde 20 ila 40 lb (9 ila 18 kg) alabilirler; yetişkinlerde vücut-kitle indeksi ortalamanın yaklaşık %15 üzerindedir. ⓘ

Nedenler

Narkolepsinin kesin nedeni bilinmemektedir ve birkaç farklı faktörden kaynaklanıyor olabilir. Mekanizma, lateral hipotalamus içindeki oreksin salgılayan nöronların kaybını içerir (yaklaşık 70.000 nöron). ⓘ

Bazı araştırmalar, tip 1 narkolepsi (katapleksili narkolepsi) hastalarında uyanıklık ve REM uykusunun düzenlenmesine katkıda bulunan bir kimyasal olan oreksin (hipokretin) seviyesinin daha düşük olduğunu göstermiştir. Ayrıca sinir hücrelerinin iletişim kurmasını sağlamak için bir nörotransmitter görevi görür. ⓘ

Vakaların %10 kadarında ailede bozukluk öyküsü vardır. Aile öyküsü katapleksili narkolepside daha yaygındır. H1N1 influenza enfeksiyonu ile uyarıldıktan sonra T-hücrelerini oreksin salgılayan nöronlara tepki vermeye (otoimmünite) duyarlı hale getirebilen bazı genetik varyantlarla güçlü bir bağlantı vardır. Genetik faktörlere ek olarak, düşük oreksin peptid seviyeleri, enfeksiyon öyküsü, diyet, böcek ilacı gibi toksinlerle temas ve kafa travması, beyin tümörleri veya felçlere bağlı beyin yaralanmaları ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ

Genetik

Narkolepsi gelişiminde güçlü bir şekilde rol oynayan birincil genetik faktör, insan lökosit antijeni (HLA) kompleksi olarak bilinen kromozom 6'nın bir alanını içerir. HLA genlerindeki spesifik varyasyonlar narkolepsi varlığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; ancak bu varyasyonlar durumun ortaya çıkması için gerekli değildir ve bazen narkolepsisi olmayan bireylerde de görülür. HLA kompleksindeki bu genetik varyasyonların lateral hipotalamustaki oreksin salgılayan nöronlara karşı oto-immün yanıt riskini artırdığı düşünülmektedir. ⓘ

İnsan HLA-DQB1 geninin HLA-DQB1*06:02 aleli narkolepsili kişilerin %90'ından fazlasında bildirilmiştir ve HLA-DQA1*01:02 gibi diğer HLA genlerinin alelleri de bağlantılıdır. 2009 yılında yapılan bir çalışmada TRAC gen lokusundaki polimorfizmlerle güçlü bir ilişki bulunmuştur (dbSNP ID'leri rs1154155, rs12587781 ve rs1263646). 2013 tarihli bir inceleme makalesinde TNFSF4 (rs7553711), Cathepsin H (rs34593439) ve P2RY11-DNMT1 (rs2305795) genlerinin lokuslarıyla ek ancak daha zayıf bağlantılar bildirilmiştir. Narkolepsi ile ilişkilendirilen bir diğer gen lokusu ise EIF3G'dir (rs3826784). ⓘ

H1N1 İnfluenza

Tip 1 narkolepsi hipokretin/orexin nöron kaybından kaynaklanır. T-hücrelerinin hem pandemik 2009 H1N1'in hemaglutinin grip proteininin belirli bir parçasına hem de salgılanan hipokretin peptidlerinin amidli terminal uçlarına karşı çapraz reaktif olduğu gösterilmiştir. ⓘ

Narkolepsi ile ilişkili genler, bu antijenlerin sunumunda yer alan belirli HLA heterodimerini (DQ0602) işaretlemekte ve bu antijenlerin T hücresi reseptörü tarafından tanınmasında yer alan belirli T hücresi reseptör segmentlerinin (TRAJ24 ve TRBV4-2) ifadesini modüle ederek nedenselliği düşündürmektedir. ⓘ

GlaxoSmithKline'ın H1N1 grip aşısı Pandemrix ile narkolepsi arasında hem çocuklarda hem de yetişkinlerde bir bağlantı bulunmuştur. 2010 yılında Finlandiya Ulusal Sağlık ve Refah Enstitüsü, Pandemrix aşılarının narkolepsi konusunda daha fazla araştırma yapılana kadar askıya alınmasını tavsiye etmiştir. 2018 yılında, Pandemrix tarafından uyarılan T-hücrelerinin, kaybı tip I narkolepsi ile ilişkili olan hipokretin peptidinin bir kısmı ile moleküler taklit yoluyla çapraz reaktif olduğu gösterilmiştir. ⓘ

Patofizyoloji

Nöron kaybı

Oreksin, diğer adıyla hipokretin, iştah ve uyanıklığın yanı sıra bir dizi başka bilişsel ve fizyolojik süreci düzenlemek için beyinde görev yapan bir nöropeptittir. Oreksin üreten bu nöronların kaybı narkolepsiye neden olur ve narkolepsili bireylerin çoğunun beyninde bu nöronların sayısı azalmıştır. Yakın yapıların korunmasıyla birlikte HCRT/OX nöronlarının seçici olarak yok edilmesi, oldukça spesifik bir otoimmün patofizyolojiye işaret etmektedir. Beyin omurilik sıvısı HCRT-1/OX-A, tip 1 narkolepsi hastalarının %95 kadarında tespit edilemez. ⓘ

İnsanlarda uyku, uyarılma ve bu durumlar arasındaki geçişleri düzenleyen sistem birbirine bağlı üç alt sistemden oluşur: lateral hipotalamustan gelen oreksin projeksiyonları, retiküler aktive edici sistem ve ventrolateral preoptik çekirdek. Narkoleptik bireylerde, bu sistemlerin tümü, narkoleptik olmayan bireylere kıyasla, hipotalamik oreksin projeksiyon nöronlarının büyük ölçüde azalması ve beyin omurilik sıvısı ve nöral dokuda önemli ölçüde daha az oreksin nöropeptidi nedeniyle bozukluklarla ilişkilidir. Narkolepsisi olanlar genellikle uykuya daldıktan sonraki beş dakika içinde uykunun REM evresini yaşarken, narkolepsisi olmayan kişiler (önemli ölçüde uykusuz kalmadıkları sürece) bir uyku döngüsünün yaklaşık ilk bir saati kadar süren bir yavaş dalga uykusu döneminden sonrasına kadar REM deneyimi yaşamazlar. ⓘ

Rahatsız uyku durumları

Normal uyku durumlarının sinirsel kontrolü ve narkolepsi ile ilişkisi yalnızca kısmen anlaşılmıştır. İnsanlarda narkoleptik uyku, uyanıklık durumundan aniden REM uykusuna geçme eğilimi ile karakterize edilir ve araya çok az REM dışı uyku girer veya hiç girmez. REM uykusu sırasında motor ve proprioseptif sistemlerdeki değişiklikler hem insan hem de hayvan modellerinde incelenmiştir. Normal REM uykusu sırasında, spinal ve beyin sapı alfa motor nöron hiperpolarizasyonu, inhibitör inen retikülospinal bir yol aracılığıyla iskelet kaslarının neredeyse tamamen atonisine neden olur. Asetilkolin bu yolda yer alan nörotransmitterlerden biri olabilir. Narkolepside, kataplekside görülen motor sistemin refleks inhibisyonu normalde sadece normal REM uykusunda görülen özelliklere sahiptir. ⓘ

Teşhis

Uluslararası Uyku Bozuklukları Sınıflandırmasının (ICSD-3) üçüncü baskısı katapleksili narkolepsi (tip 1) ve katapleksisiz narkolepsi (tip 2) arasında ayrım yaparken, Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabının (DSM-5) beşinci baskısı narkolepsi tanısını yalnızca tip 1 narkolepsiyi ifade etmek için kullanmaktadır. DSM-5 katapleksi olmaksızın narkolepsiyi hipersomnolans bozukluğu olarak adlandırmaktadır. Uluslararası Hastalık Sınıflandırmasının en son baskısı olan ICD-11, şu anda üç tip narkolepsi tanımlamaktadır: tip 1 narkolepsi, tip 2 narkolepsi ve belirtilmemiş narkolepsi. ⓘ

ICSD-3 tanı kriterleri, narkolepsinin her iki alt tipi için de bireyin "günlük bastırılamaz uyku ihtiyacı veya gündüz uykuya dalma dönemleri" yaşaması gerektiğini öne sürmektedir. Bu belirti en az üç ay sürmelidir. Tip 1 narkolepsi tanısı için kişide katapleksi, ortalama uyku gecikme süresinin 8 dakikadan az olması ve iki veya daha fazla uyku başlangıçlı REM dönemi (SOREMP) olması ya da hipokretin-1 konsantrasyonunun 110 pg/mL'den az olması gerekir. Tip 2 narkolepsi tanısı için ortalama uyku latansının 8 dakikadan az olması, iki veya daha fazla SOREMP olması ve hipokretin-1 konsantrasyonunun 110 pg/mL'den fazla olması gerekir. Ek olarak, hipersomnolans ve uyku gecikmesi bulguları başka nedenlerle daha iyi açıklanamaz. ⓘ

DSM-5 narkolepsi kriterleri, kişinin üç aylık bir süre boyunca haftada en az üç kez tekrarlayan "önlenemez bir uyku ihtiyacı, uykuya dalma veya uyuklama" dönemleri göstermesini gerektirir. Kişi ayrıca aşağıdakilerden birini göstermelidir: katapleksi, 110 pg/mL'den daha düşük hipokretin-1 konsantrasyonu, 15 dakikadan daha kısa REM uyku gecikmesi veya 8 dakikadan daha kısa uyku gecikmesi ve iki veya daha fazla SOREMP gösteren çoklu uyku gecikme testi (MSLT). Hipersomnolans bozukluğu tanısı için bireyde en az 7 saatlik uykuya rağmen aşırı uykululuk halinin yanı sıra tekrarlayan gündüz uykusuna geçişler, 9 saat veya daha uzun süren dinlendirici olmayan uyku epizotları veya uyandıktan sonra uyanık kalmada güçlük olması gerekir. Buna ek olarak, hipersomnolans üç aylık bir süre boyunca haftada en az üç kez ortaya çıkmalı ve önemli bir sıkıntı veya bozulma eşlik etmelidir. Ayrıca başka bir uyku bozukluğu, eşlik eden ruhsal veya tıbbi bozukluklar ya da ilaç tedavisi ile açıklanamaz. ⓘ

Testler

Narkolepsinin tüm semptomları mevcut olduğunda tanı koymak nispeten kolaydır, ancak uyku atakları izole edilmişse ve katapleksi hafifse veya yoksa tanı koymak daha zordur. Narkolepsi teşhisinde yaygın olarak kullanılan üç test polisomnografi (PSG), çoklu uyku gecikme testi (MSLT) ve Epworth Uykululuk Ölçeğidir (ESS). Bu testler genellikle bir uyku uzmanı tarafından gerçekleştirilir. ⓘ

Polisomnografi, gece uykusu sırasında uyku beyin dalgalarının ve bir dizi sinir ve kas fonksiyonunun sürekli olarak kaydedilmesini içerir. Test edildiğinde, narkolepsili kişiler hızla uykuya dalar, REM uykusuna erken girer ve gece boyunca sık sık uyanabilirler. Polisomnogram ayrıca gündüz uykululuğuna neden olabilecek diğer olası uyku bozukluklarının tespit edilmesine de yardımcı olur. ⓘ

Epworth Uykululuk Ölçeği, narkolepsi de dahil olmak üzere bir uyku bozukluğunun var olma olasılığını belirlemek için uygulanan kısa bir ankettir. ⓘ

Çoklu uyku gecikme testi, kişi bir gece uyku çalışmasına tabi tutulduktan sonra gerçekleştirilir. Kişiden her 2 saatte bir uyuması istenir ve bunu yapması için geçen süre kaydedilir. Çoğu kişi 5 ila 8 dakika içinde uykuya dalacak ve narkoleptik olmayan kişilere göre daha hızlı REM uykusu gösterecektir. ⓘ

Bir kişinin omurilik sıvısından alınan örnekte oreksin seviyelerinin ölçülmesi narkolepsi teşhisinde yardımcı olabilir ve anormal derecede düşük seviyeler bozukluğun bir göstergesi olarak hizmet eder. Bu test, MSLT sonuçlarının yetersiz olduğu veya yorumlanmasının zor olduğu durumlarda faydalı olabilir. ⓘ

Tedavi

Oreksin replasmanı

Narkolepsi hastalarına önemli ölçüde yardım edilebilir, ancak tedavi edilemez. Bununla birlikte, gen düzenleme yoluyla prepro-orexin transgeni kullanarak, orijinal set yok edildikten sonra diğer nöronların orexin üretmesini sağlayarak fare modellerinde normal işlevi geri kazandırma veya hipokretin kök hücre nakli ile eksik orexinerjik nöronları değiştirme deneyleri gibi erken formda teknoloji mevcuttur, her ikisi de insanlarda uygulandığında biyolojiyi etkili bir şekilde kalıcı olarak düzeltmek için bu yönde atılmış adımlardır. Ek olarak etkili ideal gen düzenleme ve kimyasal-ilaç yöntemleri, hipokretin agonistleri (danavorexton gibi) gibi gelecekteki ilaçlar veya intravenöz (damarlara enjekte edilen), intrakisternal (beyne doğrudan enjeksiyon) ve intranazal (burundan püskürtülen) hipokretin 1 şeklinde hipokretin replasmanı gibi hipokretin tedavi yöntemlerini içerir, ikincisi mevcut deneylerde kullanılan düşük miktarda düşük etkilidir, ancak gelecekte çok yüksek dozlarda etkili olabilir. ⓘ

Davranışsal

İnsan ve aile eğitimi, uyku hijyeni ve ilaç uyumu gibi genel stratejiler ve ehliyet gibi güvenlik konularının tartışılması faydalı olabilir. İlaçların potansiyel yan etkileri de ele alınabilir. Düzenli takip, tedaviye yanıtı izleyebilmek, obstrüktif uyku apnesi gibi diğer uyku bozukluklarının varlığını değerlendirmek ve psikososyal konuları tartışmak için yararlıdır. ⓘ

Birçok vakada, planlanan düzenli kısa şekerlemeler EDS'nin farmakolojik tedavisine olan ihtiyacı azaltabilir, ancak semptomları yalnızca kısa bir süre için iyileştirebilir. 120 dakikalık bir şekerleme kişinin uyanıklığında 3 saat boyunca fayda sağlarken, 15 dakikalık bir şekerleme hiçbir fayda sağlamamıştır. Gündüz şekerlemeleri gece uykusunun yerine geçmez. Sağlık hizmeti sağlayıcısı, kişi ve aile üyeleri arasında devam eden iletişim, narkolepsinin optimal yönetimi için önemlidir. ⓘ

İlaçlar

Narkolepside gündüz aşırı uyku halinin ana tedavisi metilfenidat, amfetamin, dekstroamfetamin, modafinil ve armodafinil gibi merkezi sinir sistemi uyarıcılarıdır. 2007 yılının sonlarında FDA tarafından modafinile karşı ciddi advers deri reaksiyonları için bir uyarı yayınlanmıştır. Pemoline daha önce kullanılmış ancak toksisite nedeniyle geri çekilmiştir. ⓘ

Kullanılan bir diğer ilaç, bağımlılık sorumluluğu veya eğlence etkisi olmayan, uyarıcı olmayan ve bir norepinefrin geri alım inhibitörü (NRI) olan atomoksetindir. Viloxazine ve reboxetine gibi diğer NRI'lar da narkolepsi tedavisinde kullanılmıştır. Diğer ilgili ilaçlar arasında mazindol ve selegilin bulunmaktadır. ⓘ

Narkolepsi için FDA onaylı bir diğer tedavi seçeneği de sodyum gamma-hidroksibütirat (GHB) olarak da bilinen sodyum oksibattır. Narkolepsi ile ilişkili katapleksi ve narkolepsi ile ilişkili gündüz aşırı uyku hali için kullanılabilir. Birkaç çalışma da sodyum oksibatın katapleksi tedavisinde etkili olduğunu göstermiştir. ⓘ

Solriamfetol, tip 1 ve 2 narkolepsi için endike olan yeni bir moleküldür. Solriamfetol, hem dopamin taşıyıcısı hem de norepinefrin taşıyıcısı ile etkileşim yoluyla monoaminlerin geri alımını inhibe ederek çalışır. Bu mekanizma, uyanıklığı teşvik eden modafinil ve armodafinil ajanlarından farklıdır. Bunların dopaminin geri alımını engellemek için öncelikle dopamin taşıyıcısına bağlandığı düşünülmektedir. Solriamfetol ayrıca beyinde norepinefrin salınımını teşvik etmediği için amfetaminlerden farklıdır. ⓘ

Narkolepsi bazen seçici serotonin geri alım inhibitörleri ve klomipramin, imipramin veya protriptilin gibi trisiklik antidepresanların yanı sıra REM uykusunu baskılayan diğer ilaçlarla da tedavi edilmiştir. Serotonin ve norepinefrinin geri alımını engelleyen bir antidepresan olan venlafaksin, katapleksi semptomlarını yönetmede yararlı olduğunu göstermiştir, ancak uyku bozukluğu da dahil olmak üzere dikkate değer yan etkileri vardır. Antidepresan sınıfı esas olarak katapleksi tedavisi için kullanılır, katapleksisi olmayan narkolepsili kişiler için bunlar genellikle kullanılmaz. ⓘ

Çocuklar

Çocukluk narkolepsisi için yaygın davranışsal tedaviler arasında uyku hijyeninin iyileştirilmesi, programlı şekerlemeler ve fiziksel egzersiz yer alır. ⓘ

Yetişkinlerin tedavisinde kullanılan birçok ilaç çocukların tedavisinde de kullanılabilir. Bu ilaçlar metilfenidat, modafinil, amfetamin ve dekstroamfetamin gibi merkezi sinir sistemi uyarıcılarını içerir. Sodyum oksibat veya atomoksetin gibi diğer ilaçlar da uykululuğa karşı koymak için kullanılabilir. Çocuk katapleksi ile başvurursa sodyum oksibat, venlafaksin, fluoksetin ve klomipramin gibi ilaçlar reçete edilebilir. ⓘ

Epidemiyoloji

Sıklık tahminleri İsrail'de 100.000'de 0,2 ile Japonya'da 100.000'de 600 arasında değişmektedir. Bu farklılıklar, çalışmaların nasıl yürütüldüğünden veya popülasyonların kendisinden kaynaklanıyor olabilir. ⓘ

Amerika Birleşik Devletleri'nde narkolepsinin 200.000 kadar Amerikalıyı etkilediği tahmin edilmektedir, ancak 50.000'den daha azına tanı konulmuştur. Narkolepsi prevalansı yaklaşık 2.000 kişide 1'dir. Narkolepsi sıklıkla depresyon, epilepsi, ilaçların yan etkileri, kötü uyku alışkanlıkları veya eğlence amaçlı uyuşturucu kullanımı ile karıştırılmakta ve bu da yanlış teşhis olasılığını artırmaktadır. Narkolepsi semptomları sıklıkla depresyon ile karıştırılsa da, iki bozukluk arasında bir bağlantı vardır. Araştırmalar, narkolepsili kişilerde depresyonun birlikte görülmesi konusunda karışık sonuçlara sahiptir; farklı çalışmalarda verilen rakamlar %6 ile %50 arasında değişmektedir. ⓘ

Narkolepsi hem erkeklerde hem de kadınlarda her yaşta ortaya çıkabilir, ancak tipik semptom başlangıcı ergenlik ve genç yetişkinlik döneminde görülür. Yetişkinlerde narkolepsi teşhisinde yaklaşık on yıllık bir gecikme vardır. Narkolepsinin gündüz aşırı uyku hali ile ilişkili bilişsel, eğitimsel, mesleki ve psikososyal sorunlar belgelenmiştir. Bunların eğitimin, benlik imajının gelişiminin ve meslek seçiminin gerçekleştiği kritik gençlik yıllarında ortaya çıkması özellikle yıkıcıdır. Bilişsel bozulma meydana gelse de, bu sadece gündüz aşırı uyku halinin bir yansıması olabilir. ⓘ

Toplum ve kültür

2015 yılında, İngiliz Sağlık Bakanlığı'nın Pandemrix domuz gribi aşısının kullanımıyla bağlantılı sorunlar nedeniyle yasal işlem başlatan 80 kişi için yılda 12.000 Sterlin tutarında sodyum oksibat ilacı ödediği bildirilmiştir. Sodyum oksibat, Ulusal Sağlık Hizmeti aracılığıyla narkolepsi hastaları için mevcut değildir. ⓘ

İsim

"Narkolepsi" terimi Fransızca narcolepsie'den gelmektedir. Fransızca terim ilk olarak 1880 yılında Jean-Baptiste-Édouard Gélineau tarafından Yunanca "uyuşma" anlamına gelen νάρκη (narkē) ve "saldırı" anlamına gelen λῆψις (lepsis) sözcükleri kullanılarak kullanılmıştır. ⓘ

Araştırma

Histamine yönelik ilaçlar

H3 antagonistlerinin (yani, uyanıklığı teşvik eden amin histamin molekülünün salınımını teşvik eden pitolisant gibi bileşiklerin) uyanıklığı teşvik edici ajanlar olarak özellikle yararlı olup olmayacağı henüz belli değildir. Bununla birlikte, Avrupa İlaç Ajansı'nın tavsiyesi üzerine Avrupa Komisyonu tarafından pazarlama izni verildikten sonra Fransa, Birleşik Krallık (Eylül 2016 itibariyle NHS) ve Ağustos 2019 itibariyle Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) onayı ile Amerika Birleşik Devletleri gibi çeşitli ülkelerde kullanım mevcuttur. ⓘ

GABA'ya yönelik ilaçlar

Birincil hipersomnilerde (narkolepsi ve idiyopatik hipersomni) hiper-aktif GABA_A reseptörlerinin olası rolü göz önüne alındığında, bu aktiviteye karşı koyabilecek ilaçlar uykululuğu iyileştirme potansiyellerini test etmek için incelenmektedir. Bunlar arasında şu anda klaritromisin ve flumazenil bulunmaktadır. ⓘ

Flumazenil

Flumazenil, Ocak 2013 itibariyle piyasadaki tek GABA_A reseptör antagonistidir ve şu anda sadece intravenöz formülasyon olarak üretilmektedir. Farmakolojisi göz önüne alındığında, araştırmacılar bunun birincil hipersomni tedavisinde umut verici bir ilaç olduğunu düşünmektedir. Küçük, çift kör, randomize, kontrollü bir klinik çalışmanın sonuçları Kasım 2012'de yayınlanmıştır. Bu araştırma, flumazenilin, BOS'unda GABA_A reseptörlerinin işlevini artıran ve onları GABA'nın uyku getirici etkisine daha duyarlı hale getiren bilinmeyen "somnogen" bulunan çoğu kişi için rahatlama sağladığını göstermiştir. Bir kişi için, dilaltı pastili ve topikal krem yoluyla günlük flumazenil uygulamasının birkaç yıl boyunca etkili olduğu kanıtlanmıştır. 2014 tarihli bir vaka raporu da sürekli subkutan flumazenil infüzyonu ile tedaviden sonra birincil hipersomnia semptomlarında iyileşme olduğunu göstermiştir. Jenerik flumazenil arzının başlangıçta primer hipersomnilerin tedavisi için potansiyel talebi karşılayamayacak kadar düşük olduğu düşünülmüştür. Ancak, bu kıtlık azalmıştır ve düzinelerce insan şu anda etiket dışı flumazenil ile tedavi edilmektedir. ⓘ

Klaritromisin

Bir test tüpü modelinde, klaritromisinin (enfeksiyonların tedavisi için FDA tarafından onaylanmış bir antibiyotik) birincil hipersomnileri olan kişilerde GABA sisteminin işlevini normale döndürdüğü bulunmuştur. Bu nedenle araştırmacılar narkolepsisi olan birkaç kişiyi etiket dışı klaritromisin ile tedavi etmiş ve çoğu bu tedavi ile semptomlarının iyileştiğini hissetmiştir. Klaritromisinin narkolepsi ve idiyopatik hipersomni tedavisinde gerçekten faydalı olup olmadığının daha iyi belirlenmesine yardımcı olmak amacıyla 2012 yılında küçük, çift kör, randomize, kontrollü bir klinik çalışma tamamlanmıştır. "Bu pilot çalışmada, klaritromisin GABA ile ilişkili hipersomnide subjektif uykululuğu iyileştirmiştir. Daha uzun süreli ve daha büyük çalışmaların yapılması gerekmektedir." 2013 yılında, uzun süreli klaritromisin kullanımını değerlendiren retrospektif bir inceleme, GABA ile ilişkili hipersomnisi olan kişilerin büyük bir yüzdesinde etkinlik göstermiştir. "Klaritromisinin olumlu etkisinin, antibiyotik etkilerine değil benzodiazepin antagonisti benzeri bir etkiye ikincil olduğuna ve tedavinin sürdürülmesi gerektiğine dikkat etmek önemlidir." ⓘ

Oreksin reseptör agonistleri

Orexin-A'nın (diğer adıyla hipokretin-1) hayvan modellerinde güçlü bir şekilde uyanmayı teşvik ettiği gösterilmiştir, ancak kan-beyin bariyerini geçmez. Narkolepsi için ilk basamak tedavi olan modafinilin, oreksin sistemi ile dolaylı olarak etkileşime girdiği bulunmuştur. Hipersomni tedavisi için bir oreksin reseptör agonistinin bulunması ve geliştirilmesi de muhtemeldir. Şu anda klinik çalışmalarda olan böyle bir ajan danavorexton'dur. ⓘ

L-karnitin

Narkolepsili kişilerde anormal derecede düşük asilkarnitin seviyeleri gözlemlenmiştir. Aynı düşük seviyeler fare çalışmalarında genel olarak birincil hipersomnia ile ilişkilendirilmiştir. "Sistemik karnitin eksikliği olan fareler daha yüksek sıklıkta parçalı uyanıklık ve hızlı göz hareketi (REM) uykusu ve azalmış lokomotor aktivite sergilemektedir." Asetil-L-karnitin uygulamasının farelerde bu semptomları iyileştirdiği gösterilmiştir. Daha sonra yapılan bir insan deneyi, L-karnitin verilen narkolepsili kişilerin plasebo verilen kişilere göre gündüz uykusunda daha az zaman geçirdiklerini ortaya koymuştur. ⓘ

Hayvan modelleri

Hayvan çalışmaları, ya Hipokretin/Oreksin reseptörlerini değiştirerek ya da bu peptidi ortadan kaldırarak insanlardaki bozukluğu taklit etmeye çalışmaktadır. Hipotalamik nöronların dejenerasyonundan kaynaklanan bir oreksin eksikliğinin narkolepsinin nedenlerinden biri olduğu öne sürülmektedir. Hem hayvanlar hem de insanlar üzerinde yapılan daha yeni klinik çalışmalar, hipokretinin uyanıklık ve uykunun düzenlenmesinin yanı sıra başka işlevlerde de rol oynadığını ortaya koymuştur. Bu işlevler arasında otonomik düzenleme, duygusal işleme, ödül öğrenme davranışı veya enerji homeostazı yer almaktadır. Hipokretin konsantrasyonunun farklı koşullar altında ölçüldüğü çalışmalarda, hipokretin seviyelerinin olumlu duygu, öfke veya sosyal etkileşimle arttığı, ancak uyku sırasında veya ağrı deneyimi sırasında düşük kaldığı gözlenmiştir. ⓘ

Geliştirilen en güvenilir ve geçerli hayvan modelleri, narkolepsinin araştırılmasına yardımcı olan ve orexinin bu bozukluktaki rolüne odaklanılmasını sağlayan köpek (narkoleptik köpekler) ve kemirgen (orexin eksikliği olan fareler) modelleridir. ⓘ

Köpek modelleri

Köpeklerin yanı sıra kediler veya atlar gibi diğer türler de insanlarda bildirilenlere benzer semptomlarla spontan narkolepsi sergileyebilir. Köpeklerde katapleksi atakları kısmi veya tam çöküş içerebilir. Katapleksili narkolepsi, Labrador retriever veya Doberman pinschers gibi birkaç ırkta tanımlanmış ve bu bozukluğun otozomal resesif modda kalıtılma olasılığı araştırılmıştır. Narkolepsi için güvenilir bir köpek modeline göre, narkoleptik semptomların HCRT 2 genindeki bir mutasyonun sonucu olduğu bir model olacaktır. Etkilenen hayvanlarda gündüz aşırı uykululuk hali ile birlikte uyanıklık hali azalmış ve lezzetli yiyeceklerden ve sahipleriyle veya diğer hayvanlarla etkileşimlerden sonra şiddetli katapleksi ortaya çıkmıştır. ⓘ

Kemirgen modelleri

Oreksin genlerinden yoksun olacak şekilde genetik olarak tasarlanan fareler, insan narkolepsisine birçok benzerlik göstermektedir. Farelerin normalde bulunduğu gece saatlerinde, orexin eksikliği olanlar murin katapleksisi göstermiş ve REM ve NREM uykusu sırasında mevcut olan aktiviteye benzer beyin ve kas elektrik aktivitesi sergilemiştir. Bu katapleksi sosyal etkileşim, tekerlek üzerinde koşma ve ultrasonik sesler yoluyla tetiklenebilmektedir. Fareler uyandıklarında da gündüz aşırı uykululuk haliyle tutarlı davranışlar sergilemektedir. ⓘ

Oreksin nöronlarının eksikliğinin narkolepsi ile ilişkili olup olmadığını test etmek için fare modelleri de kullanılmıştır. Oreksin nöronları kesilen fareler uyku bölünmesi, SOREMP'ler ve obezite göstermiştir. ⓘ

Oreksin eksikliği ve narkoleptik semptomlar arasındaki ilişkiyi göstermek için sıçan modelleri kullanılmıştır. Oreksinerjik nöronlarının çoğunu kaybeden sıçanlar çoklu SOREMP'lerin yanı sıra gece saatlerinde daha az uyanıklık, kısalmış REM latansı ve kısa süreli katapleksi dönemleri sergilemiştir. ⓘ

Nedenleri

Narkolepsi hastalığı kesin bir şekilde nedenselleştirilmiş değildir. Şu ana dek bulunan en somut neden genetik yolla oluşmasıdır. 2004 yılında Avustralya'da narkoleptik insanlardan alınan proteinlerin farelere enjekte edilmesi yoluyla bir araştırma yapılmıştır. Bu araştırma sonucunda, narkolepsinin "otoimmün" bir hastalık olduğuna ilişkin ipuçları elde edilmiştir. Bu da bağışıklık sisteminin normal beyin dokularına yabancı doku gibi saldırması anlamına geliyor. Nöropeptid hipokretin (uyanıklık sağlar) çoğu hastanın BOS'unda eksik bulunmuştur. Bu da lateral hipotalamusta hipokretin içeren nöronların HLA aracılıklı otoimmün yıkımını düşündürmektedir. Hastaların %98'inde HLA-DRQ 0106 poziftir. ⓘ

Uykudan önce titreme, sürekli halsizlik vb. durumları görmek de olasıdır. Uyku esnasında kişi, dış etkenleri algılayamaz fakat bazılarını hatırlayabilir. Genellikle uyku sürelerinin belirli bir saati olmamasına karşın, bazı hastalar uyku nöbetlerinin vakitlerini saptayabilirler. ⓘ

Bu tip kişilerde genellikle gece uykusuzluk görülür. ⓘ