Metilfenidat
| Metilfenidat ⓘ | |
|---|---|
 | |
| Sistematik (IUPAC) adı | |
| methyl alpha-phenyl-2-piperidineacetate | |
| Kimlik belirteçleri | |
| CAS numarası | 113-45-1 |
| ATC kodu | N06BA04, ... |
| PubChem | 4158 |
| DrugBank | APRD00657 |
| Kimyasal özellikler | |
| Kimyasal formül | C14H19NO2 |
| Moleküler ağırlık | 233.31 g/mol g/mol |
| Fiziksel özellikler | |
| Ergime noktası |
74 °C (165 °F) °C |
| Kaynama noktası |
136 °C (277 °F) °C |
| Farmakokinetik özellikler | |
| Biyoyararlanım | %11-52 |
| Proteine bağlanma | %30 |
| Metabolizma | Karaciğer |
| Yarılanma ömrü | 2-4 saat |
| Atılma | İdrar |
| Tedavi bilgileri | |
| Uygulama yolu | Oral, Transdermal, IV, Nasal |
Metilfenidat (MPH) (ticari isimleri: Concerta, Methylin, Ritalin, Equasym XL, Quillivant XR, Medikinet Retard) fenetilamin grubuna ait, dikkat eksikliği-hiperaktivite bozukluğu (DEHB), narkolepsi ve kronik yorgunluk sendromu tedavisinde sıklıkla reçete edilen merkezi sinir sistemi (MSS) uyaranıdır. ⓘ
DEHB ve diğer benzer durumlar, öz-düzenleme fonksiyonlarından (örn. inhibisyon, motivasyon ve hafıza) sorumlu olan prefrontal korteks başta olmak üzere beyindeki dopamin ve norepinefrin fonksiyonlarının az çalışmasıyla alakalıdır. Metilfenidatın hareket mekanizması öncelikle dopamin geri alınım inhibitörü olarak katekolamin geri alınımını inhibe etmeyi içerir. Metilfenidat dopamin taşıyıcıları, norepinefrin taşıyıcıları engelleyerek sinaptik boşlukta bu maddelerin miktarının artmasını sağlar. ⓘ
Metilfenidat 50 yılı aşkın süredir çalışılmakta ve araştırılmaktadır, DEHB tedavisinde oldukça iyi bir tesir ve güvenlik kaydı bulunmaktadır. Orijinal patenti CIBA'ya aittir fakat şu anda Novartis bu patente sahiptir. İlk olarak U.S. Food and Drug Administration (FDA) tarafından 1955 yılında hiperaktivite tedavisi için lisanslandırılmıştır. 1960'ların başlarında reçetelendirilmeye başlanan ilaç 1990'larda DEHB tanısının çok daha geniş çevrelerce kabul edilmesiyle aşırı miktarda reçetelendirilmiştir. ⓘ
Bunlara ek olarak kanser-ilişkili yorgunlukta da kullanılabilir. ⓘ
MPH bir merkezi sinir sistemi uyarıcısı olup belirgin etkisi motor aktivite yerine mental aktivite üzerinedir. ⓘ
 | Farmakoloji ile ilgili bu madde taslak seviyesindedir. Madde içeriğini genişleterek Vikipedi'ye katkı sağlayabilirsiniz. ⓘ |
.svg){kind=small} | Biyokimya ile ilgili bu madde taslak seviyesindedir. Madde içeriğini genişleterek Vikipedi'ye katkı sağlayabilirsiniz. ⓘ |
Diğerlerinin yanı sıra Ritalin ve Concerta markaları altında satılan metilfenidat, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve daha az ölçüde narkolepsi tedavisinde kullanılan merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcı bir ilaçtır. DEHB için birincil ilaçtır. Ağız yoluyla alınabilir veya cilde uygulanabilir ve farklı formülasyonların farklı etki süreleri vardır. Ayrıca atletik performans arttırıcı ve bilişsel güçlendirici olarak ve rekreasyonel olarak afrodizyak ve öfori olarak kullanılır. ⓘ
Metilfenidatın yaygın advers reaksiyonları şunlardır: taşikardi, çarpıntı, baş ağrısı, uykusuzluk, anksiyete, hiperhidroz, kilo kaybı, iştah azalması, ağız kuruluğu, mide bulantısı ve karın ağrısı. Yoksunluk belirtileri şunları içerebilir: titreme, depresyon, uyuşukluk, disfori, bitkinlik, baş ağrısı, sinirlilik, uyuşukluk, kabuslar, huzursuzluk, intihar düşünceleri ve halsizlik. ⓘ
Metilfenidatın, dopamin ve norepinefrinin nöronlar tarafından geri alımını bloke ederek çalıştığına inanılmaktadır. Fenetilamin ve piperidin sınıfından bir merkezi sinir sistemi (MSS) uyarıcısıdır. Bazı şehir efsanelerinin iddiasının aksine, bir kokain türevi veya analoğu değildir; kokain, SNDRI etkisine sahip bir lokal anestezik ve ligand kanal blokeridir, metilfenidat ise dopamin taşıyıcısı (DAT) için norepinefrin taşıyıcısına (NET) göre 2-3 kat seçiciliğe sahip bir NDRI'dır. Kokain ayrıca serotonin taşıyıcılarında (SERT'ler) NDRI bölgelerinden daha güçlüdür. ⓘ
Metilfenidat ilk olarak 1944 yılında sentezlenmiş ve 1955 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır. İlk olarak İsviçre şirketi CIBA (şimdi Novartis) tarafından satılmıştır. 2013'te küresel olarak kullanılan metilfenidat dozlarının sayısının 2012'ye kıyasla %66 arttığı tahmin edilmektedir. 2019 yılında, 14 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 51. ilaç olmuştur. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. ⓘ
Kullanım Alanları
Metilfenidat en yaygın olarak DEHB ve narkolepsi tedavisinde kullanılır. ⓘ
Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu
Metilfenidat, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun tedavisinde kullanılır. Davranış değiştirme terapisinin eklenmesi, tedavi sonucu üzerinde ek faydalar sağlayabilir. Dozaj değişebilir ve etkiye göre titre edilir; bazı kılavuzlar başlangıç tedavisinin düşük dozda yapılmasını önermektedir. Hemen salınan metilfenidat, semptomların tam gün kontrolünü sağlamak için daha uzun etkili formla birlikte günlük olarak kullanılır. Metilfenidat altı yaşın altındaki çocuklar için onaylanmamıştır. ⓘ
Altı yaşın üzerindeki çocuklarda ve ergenlerde, metilfenidatın kısa vadeli faydaları ve maliyet etkinliği iyi bir şekilde belirlenmiştir. Bir dizi inceleme, birkaç yıl boyunca DEHB olan bireyler için güvenlik ve etkinliği ortaya koymuştur. ⓘ
Metilfenidat kullananların yaklaşık %70'i DEHB semptomlarında iyileşme görmektedir. Uyarıcı ilaç kullanan DEHB'li çocuklar genellikle akranları ve aile üyeleriyle daha iyi ilişkiler kurmakta, okulda daha iyi performans göstermekte, daha az dikkat dağıtıcı ve dürtüsel olmakta ve daha uzun dikkat sürelerine sahip olmaktadır. Tedavi görmeyen DEHB tanılı çocukların yetişkinliklerinde madde kullanım bozukluğu riskinin artacağını gösteren kanıtlar vardır. ⓘ
Metilfenidat tedavisinin DEHB semptomlarında ve yaşam kalitesinde sağladığı iyileşmenin kesin büyüklüğü Kasım 2015 itibariyle belirsizliğini korumaktadır. Dünya Sağlık Örgütü'nün bulguları DEHB tedavisinde yarar ve zarar kanıtlarının belirsiz olduğunu gösterdiğinden, metilfenidat Dünya Sağlık Örgütü Temel İlaçlar Listesi'ne dahil edilmemiştir. 2021 yılında yapılan bir sistematik inceleme, yetişkinler için IR Metilfenidat (hemen salınımlı) kullanımına ilişkin net bir kanıt olmadığı sonucuna varmıştır. ⓘ
DEHB tanısı dünya çapında arttığından, metilfenidat bazı popülasyonlar tarafından "çalışma ilacı" olarak kötüye kullanılabilir ve bu da zararlı olabilir. Bu durum, farklı bir sorun yaşayan ve yanlışlıkla DEHB teşhisi konulan kişiler için de geçerlidir. Bu kategorideki kişiler daha sonra ilacın durumlarını kötüleştiren olumsuz yan etkilerini deneyimleyebilirler. ⓘ
Narkolepsi
Gündüz aşırı uyku hali ve kontrol edilemeyen uyku ile karakterize kronik bir uyku bozukluğu olan narkolepsi, öncelikle uyarıcılarla tedavi edilir. Metilfenidatın uyanıklığı, dikkati ve performansı artırmada etkili olduğu düşünülmektedir. Metilfenidat, Çoklu Uyku Gecikme Testi (MSLT) gibi standart testlerde uyku hali ölçümlerini iyileştirir, ancak performans sağlıklı insanlarla karşılaştırılabilir seviyelere yükselmez. ⓘ
Diğer tıbbi kullanımları
Metilfenidat ayrıca tedaviye dirençli bipolar bozukluk ve majör depresif bozukluk vakalarında endikasyon dışı kullanım için reçete edilebilir. Ayrıca inme, kanser ve HIV-pozitif hastalar da dahil olmak üzere çeşitli gruplarda depresyonu iyileştirebilir. Antidepresanlarla kombinasyon halinde ek fayda sağlaması da dahil olmak üzere, metilfenidatın depresyon için etkinliği lehine zayıf kanıtlar vardır. Ölümcül kanserli bireylerde, metilfenidat opioid kaynaklı uyuklamaya karşı koymak, opioidlerin analjezik etkilerini artırmak, depresyonu tedavi etmek ve bilişsel işlevi iyileştirmek için kullanılabilir. 2021 yılında yapılan bir sistematik inceleme ve meta-analiz, geriatrik depresyon üzerine yapılan tüm çalışmaların metilfenidat kullanımının olumlu sonuçlarını bildirdiğini bulmuştur; inceleme, sitalopram ile birlikte kısa süreli kullanımı önermiştir. 2018 yılında yapılan bir inceleme, biliş ve bilişsel performans için hafif faydalara ek olarak Alzheimer Hastalığında görülen apatiyi tedavi etmek için kullanımını destekleyen düşük kaliteli kanıtlar bulmuştur. ⓘ
Performans artırma
2015 yılında yapılan bir inceleme, amfetamin ve metilfenidatın terapötik dozlarının normal sağlıklı yetişkinlerde çalışma belleği, epizodik bellek ve inhibitör kontrol dahil olmak üzere bilişte mütevazı iyileşmelerle sonuçlandığını ortaya koymuştur; bu ilaçların biliş artırıcı etkilerinin prefrontal kortekste hem dopamin reseptörü D1 hem de adrenoseptör α2'nin dolaylı aktivasyonu yoluyla ortaya çıktığı bilinmektedir. Metilfenidat ve diğer DEHB uyarıcıları da görev belirginliğini iyileştirir ve uyarılmayı artırır. Amfetamin ve metilfenidat gibi uyarıcılar zor ve sıkıcı görevlerde performansı artırabilir ve bazı öğrenciler tarafından ders çalışma ve sınavlara yardımcı olarak kullanılır. Kendi kendine bildirilen yasadışı uyarıcı kullanımı çalışmalarına dayanarak, eğlence amaçlı uyuşturucu olarak kullanımdan ziyade performans artırıcı kullanım, öğrencilerin uyarıcı kullanmasının birincil nedenidir. ⓘ
Terapötik aralığın üzerindeki aşırı metilfenidat dozları, çalışma belleğine ve bilişsel kontrole müdahale edebilir. Amfetamin ve bupropion gibi metilfenidat da insanlarda esas olarak merkezi sinir sisteminde dopaminin geri alım inhibisyonu yoluyla dayanıklılığı ve dayanıklılığı artırır. Yüksek miktarlarda kullanıldığında bilişsel gelişimin kaybolmasına benzer şekilde, yüksek dozlarda metilfenidat rabdomiyoliz ve hipertermi gibi atletik performansı bozan yan etkilere neden olabilir. Literatür metilfenidatın bilişsel becerileri geliştirebileceğini öne sürse de, çoğu yazar DEHB tanısı olmadığı durumlarda ilacın çalışmaya yardımcı olarak kullanılmasının not ortalamasını iyileştirmediği konusunda hemfikirdir. Dahası, ilacı ders çalışmak için kullanan öğrencilerin potansiyel olarak daha derin altta yatan sorunlar için kendi kendine ilaç kullanıyor olabileceği öne sürülmüştür. ⓘ
Kontrendikasyonlar
Metilfenidat, monoamin oksidaz inhibitörleri (örn. fenelzin ve tranilsipromin) kullanan bireyler veya ajitasyon, tikler, glokom veya metilfenidat ilaçlarında bulunan herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılığı olan bireyler için kontrendikedir. ⓘ
Hamile kadınlara ilacı yalnızca faydaları potansiyel risklerinden daha ağır basıyorsa kullanmaları tavsiye edilir. Metilfenidatın fetal gelişim üzerindeki etkisini kesin olarak göstermek için yeterli insan çalışması yapılmamıştır. 2018 yılında yapılan bir incelemede, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik olmadığı ve "önemli bir insan teratojeni olmadığı" sonucuna varılmıştır. ⓘ
Yan etkiler
Genel olarak, uzun etkili MPH formülasyonlarıyla ilişkili advers olaylar, iştah kaybı, ağız kuruluğu, anksiyete/sinirlilik, bulantı ve uykusuzluk gibi en yaygın advers etkilerle benzerdir. Gastrointestinal advers etkiler karın ağrısı ve kilo kaybını içerebilir. Sinir sistemi yan etkileri akatizi (ajitasyon/huzursuzluk), irritabilite, diskinezi (tikler), oromandibular distoni, letarji (uyuşukluk/yorgunluk) ve baş dönmesini içerebilir. Kardiyak yan etkiler çarpıntı, kan basıncı ve kalp hızında değişiklikler (tipik olarak hafif) ve taşikardiyi (hızlı kalp hızı) içerebilir. Metilfenidat alan DEHB'li sigara içicileri nikotin bağımlılıklarını artırabilir ve nikotin isteklerinde artış ve günde ortalama 1,3 sigara artışı ile metilfenidat kullanmaya başlamadan öncekinden daha sık sigara içebilirler. Oftalmolojik advers etkiler arasında göz bebeği dilatasyonu ve göz kuruluğunun neden olduğu bulanık görme ve daha az sıklıkta çift görme ve midriyazis bildirimleri yer alabilir. ⓘ
Çocuklarda uzun süreli tedavi ile boyda hafif azalma olduğuna dair bazı kanıtlar vardır. Bunun ilk üç yıl boyunca yılda 1 santimetre (0.4 inç) veya daha az olduğu ve 10 yıl içinde toplam 3 santimetre (1.2 inç) azalma olduğu tahmin edilmektedir. ⓘ
Transdermal metilfenidat kullanıldığında bazen aşırı duyarlılık (deri döküntüsü, ürtiker ve ateş dahil) bildirilmiştir. Daytrana bandı, oral metilfenidattan çok daha yüksek oranda deri reaksiyonlarına sahiptir. ⓘ
Metilfenidat psikotik olan kişilerde psikozu kötüleştirebilir ve çok nadir durumlarda yeni psikotik semptomların ortaya çıkmasıyla ilişkilendirilmiştir. Mani veya hipomani indükleme potansiyeli nedeniyle bipolar bozukluğu olan kişilerde son derece dikkatli kullanılmalıdır. Çok nadir intihar düşüncesi rapor edilmiştir, ancak bazı yazarlar kanıtların bir bağlantıyı desteklemediğini iddia etmektedir. Zaman zaman logore bildirilmiştir. Libido bozuklukları, oryantasyon bozukluğu ve görsel halüsinasyonlar çok nadiren bildirilmiştir. Priapizm potansiyel olarak ciddi olabilen çok nadir bir advers olaydır. ⓘ
2011'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi tarafından yaptırılan çalışmalar, çocuklarda, genç yetişkinlerde ve yetişkinlerde ciddi advers kardiyovasküler olaylar (ani ölüm, kalp krizi ve inme) ile metilfenidat veya diğer DEHB uyarıcılarının tıbbi kullanımı arasında bir ilişki olmadığını göstermektedir. ⓘ
Bazı advers etkiler yalnızca metilfenidatın kronik kullanımı sırasında ortaya çıkabileceğinden, advers etkilerin sürekli izlenmesi önerilir. ⓘ
2018 yılında yapılan bir Cochrane incelemesi, metilfenidatın kalp sorunları, psikoz ve ölüm gibi ciddi yan etkilerle ilişkili olabileceğini ortaya koymuştur. Kanıtların kesinliği çok düşük olarak belirtilmiştir. ⓘ
2018 yılında yapılan bir incelemede, çocuklarda hem ciddi hem de ciddi olmayan yan etkilere neden olabileceğine dair geçici kanıtlar bulunmuştur. ⓘ
Aşırı doz
Metilfenidatın orta derecede akut doz aşımının semptomları öncelikle merkezi sinir sisteminin aşırı uyarılmasından kaynaklanır; bu semptomlar şunları içerir: kusma, bulantı, ajitasyon, titreme, hiperrefleksi, kas seğirmesi, öfori, konfüzyon, halüsinasyonlar, deliryum, hipertermi, terleme, kızarma, baş ağrısı, taşikardi, kalp çarpıntısı, kardiyak aritmiler, hipertansiyon, midriyazis ve mukoza zarlarında kuruluk. Ciddi doz aşımı hiperpireksi, sempatomimetik toksidrom, konvülsiyonlar, paranoya, stereotipi (tekrarlayan hareket bozukluğu), rabdomiyoliz, koma ve dolaşım kollapsı gibi semptomları içerebilir. Metilfenidat doz aşımı uygun bakım ile nadiren ölümcüldür. Metilfenidat tabletlerinin bir artere enjeksiyonunu takiben, apse oluşumu ve nekrozu içeren ciddi toksik reaksiyonlar bildirilmiştir. ⓘ
Metilfenidat aşırı dozunun tedavisi tipik olarak benzodiazepinlerin uygulanmasını içerir ve antipsikotikler, α-adrenoseptör agonistleri ve propofol ikinci basamak tedaviler olarak hizmet eder. ⓘ
Bağımlılık ve bağımlılık
Aşırı uyuşturucu kullanımından kaynaklanan ΔFosB birikimi
Üst: Bu, bağımlılık yapan bir ilaca yüksek dozda maruz kalmanın, çeşitli Fos ailesi proteinleri (yani c-Fos, FosB, ΔFosB, Fra1 ve Fra2) için çekirdek akumbensindeki gen ekspresyonu üzerindeki ilk etkilerini göstermektedir.
Altta: Bu, günde iki kez tekrarlanan ilaç alımlarının ardından çekirdek akumbensindeki ΔFosB ekspresyonundaki aşamalı artışı göstermektedir; burada bu fosforlanmış (35-37 kilodalton) ΔFosB izoformları, çekirdeğin D1 tipi orta dikenli nöronlarında 2 aya kadar devam etmektedir. ⓘ |
Metilfenidat, amfetamine benzer bir bağımlılık yükümlülüğü ve bağımlılık yükümlülüğü olan bir uyarıcıdır. Bağımlılık yapıcı ilaçlar arasında orta derecede sorumluluğa sahiptir; buna göre, metilfenidat eğlence amaçlı bir ilaç olarak yüksek dozlarda kullanıldığında bağımlılık ve psikolojik bağımlılık mümkündür ve muhtemeldir. Tıbbi doz aralığının üzerinde kullanıldığında, uyarıcılar uyarıcı psikoz gelişimi ile ilişkilidir. Tüm bağımlılık yapan ilaçlarda olduğu gibi, çekirdek akumbensindeki D1 tipi orta dikenli nöronlarda ΔFosB'nin aşırı ekspresyonu metilfenidat bağımlılığına karışır. ⓘ
Biyomoleküler mekanizmalar
Metilfenidat, beynin ödül sistemindeki farmakodinamik etkisi (yani dopamin geri alım inhibisyonu) nedeniyle öforiyi indükleme potansiyeline sahiptir. Terapötik dozlarda, DEHB uyarıcıları, ödül sistemini veya özellikle ödül yolunu, çekirdeğin D1 tipi orta dikenli nöronlarında ΔFosB gen ekspresyonunda kalıcı artışlara neden olmak için gerekli ölçüde yeterince aktive etmez; sonuç olarak, DEHB tedavisi için yaygın olarak reçete edilen dozlarda belirtildiği şekilde alındığında, metilfenidat kullanımı bir bağımlılığa neden olma kapasitesinden yoksundur. Bununla birlikte, metilfenidat biyolojik olarak kullanılabilir bir uygulama yolu (örneğin, insüflasyon veya intravenöz uygulama) yoluyla yeterince yüksek eğlence dozlarında kullanıldığında, özellikle ilacın bir öfori olarak kullanılması için, ΔFosB çekirdek akumbensinde birikir. Dolayısıyla, diğer bağımlılık yapıcı ilaçlarda olduğu gibi, metilfenidatın yüksek dozlarda düzenli eğlence amaçlı kullanımı sonunda D1 tipi nöronlarda ΔFosB aşırı ekspresyonuna yol açar ve bu da daha sonra bir bağımlılığı tetikleyen bir dizi gen transkripsiyonu aracılı sinyal kaskadını tetikler. ⓘ
Etkileşimler
Metilfenidat, K vitamini antikoagülanlarının, bazı antikonvülzanların ve bazı antidepresanların (trisiklik antidepresanlar ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri) metabolizmasını inhibe edebilir. Birlikte uygulama, muhtemelen plazma ilaç konsantrasyonlarının izlenmesiyle desteklenen doz ayarlamaları gerektirebilir. Metilfenidatın antidepresanlarla birlikte uygulandığında serotonin sendromuna yol açtığına dair birkaç vaka raporu bulunmaktadır. ⓘ
Metilfenidat etanol ile birlikte alındığında, kokain ve etanolden hepatik koketilen oluşumuna benzemeyen şekilde, hepatik transesterifikasyon yoluyla etilfenidat adı verilen bir metabolit oluşur. Etilfenidatın düşük etki gücü ve minör oluşumu, terapötik dozlarda farmakolojik profile katkıda bulunmadığı ve aşırı doz vakalarında bile etilfenidat konsantrasyonlarının ihmal edilebilir düzeyde kaldığı anlamına gelir. ⓘ
Alkol (etanol) ile birlikte alınması da d-metilfenidatın kan plazma seviyelerini %40'a kadar artırır. ⓘ
Metilfenidattan kaynaklanan karaciğer toksisitesi son derece nadirdir, ancak sınırlı kanıtlar metilfenidatla birlikte β-adrenerjik agonistlerin alımının karaciğer toksisitesi riskini artırabileceğini düşündürmektedir. ⓘ
Farmakoloji
Farmakodinamik
| Nörotransmitter TAŞIYICI |
Ölçü (birimler) |
dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
|---|---|---|---|---|
| DAT | Ki (nM) | 121 | 161 | 2250 |
| IC50 (nM) | 20 | 23 | 1600 | |
| NET | Ki (nM) | 788 | 206 | >10000 |
| IC50 (nM) | 51 | 39 | 980 | |
| SERT | Ki (nM) | >10000 | >10000 | >6700 |
| IC50 (nM) | — | >10000 | >10000 | |
| GPCR | Ölçü (birimler) |
dl-MPH | d-MPH | l-MPH |
| 5-HT1A | Ki (nM) | 5000 | 3400 | >10000 |
| IC50 (nM) | 10000 | 6800 | >10000 | |
| 5-HT2B | Ki (nM) | >10000 | 4700 | >10000 |
| IC50 (nM) | >10000 | 4900 | >10000 |
Metilfenidat öncelikle bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü (NDRI) olarak işlev görür. Temel yapısının bir kısmını katekolaminlerle de paylaşan bir benzilpiperidin ve fenetilamin türevidir. ⓘ
Metilfenidat bir psikostimulandır ve norepinefrin ve dopamin nörotransmitterlerinin geri alımını inhibe ederek merkezi sinir sisteminin aktivitesini artırır. DEHB modellerinin öne sürdüğü gibi, beynin bazı nörotransmitter sistemlerinde, özellikle mezokortikal ve mezolimbik yollarda dopamin ve prefrontal korteks ve locus coeruleus'ta norepinefrin içeren sistemlerde işlevsel bozukluklarla ilişkilidir. Metilfenidat ve amfetamin gibi psikostimülanlar DEHB tedavisinde etkili olabilir çünkü bu sistemlerdeki nörotransmitter aktivitesini artırırlar. Bu nörotransmitterlerin geri alımı durdurulduğunda, sinapstaki konsantrasyonu ve etkileri sırasıyla artar ve daha uzun sürer. Bu nedenle metilfenidat norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü olarak adlandırılır. Norepinefrin ve dopaminin etkilerini artırarak, metilfenidat merkezi sinir sisteminin aktivitesini artırır ve uyanıklığın artması, yorgunluğun azalması ve dikkatin artması gibi etkiler üretir. ⓘ
Metilfenidat en çok dopamin (DA) ve daha az ölçüde norepinefrin (NE) seviyelerini modüle etmede aktiftir. Metilfenidat dopamin taşıyıcılarına (DAT) ve norepinefrin taşıyıcılarına (NET) bağlanır ve bunları bloke eder. DAT blokajı ve hücre dışı dopamin arasında değişkenlik vardır, bu da metilfenidatın bazal dopamin aktivitesini artırdığı ve düşük bazal DA aktivitesi olanlarda yanıtsızlığa yol açtığı hipotezine yol açar. Ortalama olarak, metilfenidat striatum ve prefrontal kortekste dopamin ve norepinefrinde 3-4 kat artışa neden olur. Manyetik rezonans görüntüleme (MRI) çalışmaları, DEHB uyarıcıları (özellikle amfetamin ve metilfenidat) ile uzun süreli tedavinin DEHB'li bireylerde bulunan beyin yapısı ve işlevindeki anormallikleri azalttığını göstermektedir. ⓘ
Hem amfetamin hem de metilfenidat ağırlıklı olarak dopaminerjik ilaçlardır, ancak etki mekanizmaları farklıdır. Metilfenidat bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü olarak hareket ederken, amfetamin hem bir salım ajanı hem de dopamin ve norepinefrin geri alım inhibitörüdür. Metilfenidatın dopamin ve norepinefrin salınımındaki etki mekanizması diğer fenetilamin türevlerinin çoğundan temelde farklıdır, çünkü metilfenidatın nöronal ateşleme hızını artırdığı düşünülürken, amfetamin ateşleme hızını azaltır, ancak diğer mekanizmaların yanı sıra TAAR1 aktivasyonu ve VMAT2 fonksiyonunun modülasyonu dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla monoamin taşıyıcıları yoluyla monoaminlerin akışını tersine çevirerek monoamin salınımına neden olur. Metilfenidat ve amfetamin arasındaki etki mekanizması farkı, birlikte uygulandıklarında metilfenidatın amfetaminin monoamin taşıyıcıları üzerindeki etkilerini engellemesiyle sonuçlanır. ⓘ
Metilfenidat hem dopamin taşıyıcı hem de norepinefrin taşıyıcı bağlanma afinitesine sahiptir ve dekstrometilfenidat enantiyomerleri norepinefrin taşıyıcı için belirgin bir afinite sergilemektedir. Hem dekstroroter hem de levoroter enantiyomerler serotonerjik 5HT1A ve 5HT2B alt tipleri için reseptör afinitesi göstermiştir, ancak serotonin taşıyıcısına doğrudan bağlanma gözlenmemiştir. Daha sonra yapılan bir çalışmada d-treo-metilfenidatın (deksmetilfenidat) 5HT1A reseptörüne bağlandığı doğrulanmış, ancak 5HT2B reseptörü üzerinde önemli bir aktivite bulunmamıştır. ⓘ
Metilfenidat nöronları Parkinson hastalığı ve metamfetamin kullanım bozukluğunun nörotoksik etkilerinden koruyabilir. Varsayılan nöroproteksiyon mekanizması, metamfetamin-DAT etkileşimlerinin inhibisyonu ve sitozolik dopaminin azaltılması yoluyla dopaminle ilişkili reaktif oksijen türlerinin üretiminin azalmasına yol açmaktadır. ⓘ
Dekstroroter enantiyomerler levoroter enantiyomerlerden önemli ölçüde daha güçlüdür ve bu nedenle bazı ilaçlar sadece deksmetilfenidat içerir. OROS metifenidatın çalışılan maksimum günlük dozu 144 mg/gün olarak görünmektedir. ⓘ
Farmakokinetik
Ağız yoluyla alınan metilfenidatın biyoyararlanımı %11-52 arasındadır ve etki süresi anında salınım (örn. Ritalin) için yaklaşık 2-4 saat, sürekli salınım (örn. Ritalin SR) için 3-8 saat ve uzatılmış salınım (örn. Concerta) için 8-12 saattir. Metilfenidatın yarılanma ömrü kişiye bağlı olarak 2-3 saattir. En yüksek plazma zamanına yaklaşık 2 saatte ulaşılır. Metilfenidat %10-33 gibi düşük bir plazma protein bağlanma oranına ve 2,65 L/kg'lık bir dağılım hacmine sahiptir. ⓘ
Dekstrometilfenidat, oral yoldan uygulandığında levometilfenidattan çok daha fazla biyoyararlanıma sahiptir ve rasemik metilfenidatın psikoaktivitesinden birincil olarak sorumludur. ⓘ
Hemen salınımlı metilfenidatın oral biyoyararlanımı ve emilim hızı yemekle birlikte uygulandığında artar. Bazı araştırmacılara göre, yüksek yağlı bir öğünün gözlenen Cmaks üzerindeki etkileri bazı uzatılmış salım formülasyonları arasında farklılık göstermektedir; kombine IR/ER ve OROS formülasyonları azalmış Cmaks seviyeleri gösterirken, sıvı bazlı uzatılmış salım formülasyonları yüksek yağlı bir öğünle uygulandığında artmış Cmaks seviyeleri göstermiştir. Ancak 2003 yılında yapılan bir çalışma, yüksek yağlı yemek uygulaması ile oral metilfenidatın açlık uygulaması arasında bir fark olmadığını göstermiştir. ⓘ
Metilfenidat, karaciğerdeki CES1A1 enzimleri tarafından ritalinik aside metabolize edilir. Dekstrometilfenidat, levometilfenidattan daha yavaş bir oranda seçici olarak metabolize edilir. Metabolize olan ilacın %97'si idrarla atılır ve %1 ila 3'ü feçesle atılır. İlacın küçük bir miktarı, %1'den azı, değişmemiş formda idrarla atılır. ⓘ
Kimya
Molekül iki kiral merkeze sahip olduğu için dört metilfenidat izomeri mümkündür. Bir çift treo izomer ve bir çift eritro ayırt edilir, bunlardan öncelikle d-treo-metilfenidat farmakolojik olarak istenen etkileri sergiler. Eritro diastereomerleri, treo diastereomerleri ile paylaşılmayan bir özellik olan presör aminlerdir. İlaç ilk piyasaya sürüldüğünde 4:1 eritro:treo diastereomer karışımı olarak satılmıştır, ancak daha sonra sadece treo diastereomerleri içerecek şekilde yeniden formüle edilmiştir. "TMP" herhangi bir eritro diastereomer içermeyen bir treo ürünü, yani (±) -treo-metilfenidatı ifade eder. Treo izomerler enerjik olarak tercih edildiğinden, istenmeyen eritro izomerlerden herhangi birini epimerize etmek kolaydır. Sadece dekstrorotatory metilfenidat içeren ilaç bazen d-TMP olarak adlandırılır, ancak bu isim nadiren kullanılır ve çok daha yaygın olarak deksmetilfenidat, d-MPH veya d-treo-metilfenidat olarak adlandırılır. Enantiyomerik olarak saf (2R,2'R)-(+)-treo-metilfenidat hidroklorür sentezi üzerine bir inceleme yayınlanmıştır. ⓘ
Biyolojik sıvılarda tespit
Metilfenidat veya ana metaboliti olan ritalinik asit konsantrasyonu, ilacı terapötik olarak alan kişilerde uyumu izlemek, potansiyel zehirlenme kurbanlarında tanıyı doğrulamak veya ölümcül bir aşırı doz vakasında adli soruşturmaya yardımcı olmak için plazma, serum veya tam kanda ölçülebilir. ⓘ
Tarihçe
Metilfenidat ilk olarak 1944 yılında sentezlenmiştir. Ciba (şimdi Novartis) kimyageri Leandro Panizzon tarafından sentezlenmiştir. İlaca, düşük kan basıncını telafi etmek için Ritalin kullanan Rita lakaplı karısı Margarita'nın adını verdi. Metilfenidatın 1954 yılına kadar bir uyarıcı olduğu rapor edilmemiştir. İlaç 1957 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanıma sunulmuştur. Başlangıçta, Centedrin markası altında %80 (±)-eritro ve %20 (±)-treo olmak üzere iki rasematın bir karışımı olarak pazarlanmıştır. Rasematlar üzerinde daha sonra yapılan çalışmalar, merkezi uyarıcı aktivitenin treo rasemat ile ilişkili olduğunu göstermiş ve eritro izomerinin daha aktif olan treo izomerine ayrılması ve birbirine dönüştürülmesine odaklanmıştır. Eritro izomeri elimine edilmiştir ve şimdi metifenidatın modern formülasyonları, d- ve l-izomerlerinin 50:50 karışımında sadece treo izomerini içermektedir. ⓘ
Metilfenidat ilk olarak barbitürat kaynaklı koma, narkolepsi ve depresyonu yatıştırmak için kullanılmıştır. Daha sonra yaşlılarda hafıza eksikliklerini tedavi etmek için kullanılmıştır. 1960'lardan itibaren, Amerikalı psikiyatrist Charles Bradley'in Benzedrine gibi psikostimülan ilaçların o zamanlar "uyumsuz çocuklar" olarak adlandırılan çocuklarda kullanımına ilişkin çalışmalarıyla başlayan daha önceki çalışmalara dayanarak DEHB'li çocukların tedavisinde kullanılmıştır. Metilfenidat üretimi ve reçetelenmesi 1990'larda, özellikle Amerika Birleşik Devletleri'nde, DEHB teşhisinin tıp ve ruh sağlığı toplulukları içinde daha iyi anlaşılması ve daha genel kabul görmesiyle birlikte önemli ölçüde artmıştır. ⓘ
2000 yılında Alza Corporation, metilfenidatın uzatılmış salımlı bir formu olan Concerta'yı pazarlamak için ABD FDA onayı almıştır. ⓘ
Toplum ve kültür
İsimler
Metilfenidat Amerika Birleşik Devletleri, İsviçre, Kanada, Meksika, İspanya, İsveç, Pakistan ve Hindistan'da üretilmektedir. Ayrıca dünya çapındaki ülkelerin çoğunda satılmaktadır. Metilfenidatın marka isimleri arasında Ritalin (molekülün kaşifinin eşi Rita'nın onuruna), Rilatin (Belçika'da RIT ilaç şirketi ile ticari isim çatışmasını önlemek için), Concerta, Medikinet, Adaphen, Addwize, Inspiral, Methmild, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper ve Tradea bulunmaktadır. ⓘ
Mevcut formlar
Deksmetilfenidat olarak bilinen metilfenidatın dekstroroter enantiyomeri, jenerik olarak ve Focalin ve Attenade markaları altında hem hemen salınımlı hem de uzatılmış salınımlı formda satılmaktadır. Bazı durumlarda metilfenidat yerine reçete edilebilir, ancak eşdeğer dozajlarda metilfenidata göre önemli bir avantajı yoktur ve bu nedenle bazen yaprak dökmeyen bir ilaç örneği olarak kabul edilir. ⓘ
Hemen salınımlı
Metilfenidat, Novartis'in Ritalin markası altında hemen salınan rasemik karışım formülasyonu olarak piyasaya sürülmüştür, ancak bazıları başka marka adları altında olmak üzere çeşitli jenerikler mevcuttur. Jenerik marka isimleri arasında Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn ve Rubifen bulunmaktadır. ⓘ
Uzatılmış salınımlı
Uzatılmış salımlı metilfenidat ürünleri şunları içerir:
| Marka adı(ları) | Jenerik isim(ler) | Süre | Dozaj form ⓘ |
|---|---|---|---|
| Aptensio XR (ABD); Biphentin (CA) |
Şu anda mevcut değil | 12 saat | XR kapsül |
| Concerta (ABD/CA); Concerta XL (Birleşik Krallık) |
metilfenidat ER (ABD/CA); metilfenidat ER-C (CA) |
12 saat | OROS tablet |
| Quillivant XR (ABD) | Şu anda mevcut değil | 12 saat | oral askıya alma |
| Daytrana (ABD) | Şu anda mevcut değil | 11 saat | transdermal yama |
| Metadate CD (ABD); Equasym XL (Birleşik Krallık) |
metilfenidat ER (ABD) | 8-10 saat | CD/XL kapsül |
| QuilliChew ER (ABD) | Şu anda mevcut değil | 8 saat | çiğnenebilir tablet |
| Ritalin LA (ABD); Medikinet XL (Birleşik Krallık) |
metilfenidat ER (ABD) | 8 saat | ER kapsül |
| Ritalin SR (ABD/CA/İngiltere); Rubifen SR (Yeni Zelanda) |
Metadate ER (ABD); Methylin ER (ABD); metilfenidat SR (ABD/CA) |
5-8 saat | CR tablet |
Concerta tabletleri "ALZA" harfleri ile işaretlenir ve bunu takip eder: "18", "27", "36" veya "54", mg dozaj gücü ile ilgilidir. Dozun yaklaşık %22'si hemen salınır ve dozun geri kalan %78'i sindirimden sonra 10-12 saat içinde salınır, ilk 6 ila 7 saat içinde başlangıçta bir artış ve daha sonra salınan ilaçta bir azalma olur. ⓘ
Ritalin LA kapsülleri "NVR" (kısaltma: Novartis) harfleri ile işaretlenmiştir ve ardından (mg) dozaj gücüne bağlı olarak "R20", "R30" veya "R40". Ritalin LA iki standart doz sağlar - toplam dozun yarısı hemen, diğer yarısı ise dört saat sonra salınır. Toplamda, her kapsül yaklaşık sekiz saat etkilidir. ⓘ
Metadate CD kapsülleri iki tip boncuk içerir; %30'u hemen salınımlı, diğer %70'i ise eşit olarak sürekli salınımlıdır. ⓘ
Medikinet Retard/CR/Adult/Modified Release tabletler Metilfenidat'ın uzatılmış salımlı oral kapsül formudur. Dozajın %50'sini IR MPH olarak ve kalan %50'sini 3-4 Saat içinde verir. Farmakoloji açısından eşit değillerdir ancak Medikinet Retard genellikle Ritalin LA'nın Alman versiyonu olarak anılır. ⓘ
Deri yaması
Metilfenidat deri bandı Amerika Birleşik Devletleri'nde Daytrana markası altında satılmaktadır. Noven Pharmaceuticals tarafından geliştirilmiş ve pazarlanmış ve 2006 yılında ABD'de onaylanmıştır. Metilfenidat transdermal sistem (MTS) olarak da adlandırılır. DEHB olan 6 ila 17 yaş arası çocuklarda günde bir kez tedavi olarak onaylanmıştır. Esas olarak oral formların iyi tolere edilmediği veya kişilerin uyum konusunda zorluk yaşadığı durumlarda ikinci basamak tedavi olarak reçete edilir. Noven'in orijinal FDA başvurusunda 12 saat boyunca kullanılması gerektiği belirtilmiştir. FDA başvuruyu reddettiğinde, daha kısa bir sürenin güvenli ve etkili olduğuna dair kanıt talep etmiş, Noven bu kanıtı sağlamış ve 9 saatlik bir süre için onaylanmıştır. ⓘ
Ağız yoluyla uygulanan metilfenidat, levo-izomerin yoğun bir şekilde metabolize olduğu ilk geçiş metabolizmasına tabidir. Bu ilk geçiş metabolizmasını atlatarak, l-treo-metilfenidatın göreceli konsantrasyonları transdermal uygulama ile çok daha yüksektir (deksmetilfenidatın yaklaşık %14-27'si yerine %50-60'ı). ⓘ
Metilfenidatın 39 nanogram/mL'lik pik serum konsantrasyonunun uygulamadan 7,5 ila 10,5 saat sonra ortaya çıktığı bulunmuştur. Bununla birlikte, pik etkinin başlangıcı 2 saattir ve klinik etkiler bant çıkarıldıktan sonra 2 saate kadar devam eder. Transdermal flaster iltihaplı deri veya ısıya maruz kalmış deri üzerine uygulandığında emilim artar. Emilim, uygulamadan sonra yaklaşık 9 saat sürer (normal, ısıya maruz kalmamış ve iltihaplanmamış cilde). İlacın %90'ı metabolitleri ve değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. ⓘ
Maliyet
Marka adı ve jenerik formülasyonlar mevcuttur. ⓘ
Yasal statü
- Uluslararası alanda metilfenidat, Psikotropik Maddeler Sözleşmesi kapsamında bir Çizelge II ilacıdır.
- Amerika Birleşik Devletleri'nde metilfenidat, tanınmış bir tıbbi değeri olan ancak kötüye kullanım potansiyeli yüksek olan maddeler için kullanılan bir tanımlama olan Çizelge II kontrollü madde olarak sınıflandırılmıştır.
- Birleşik Krallık'ta metilfenidat kontrollü bir 'B Sınıfı' maddedir. Reçetesiz bulundurmanın cezası 5 yıla kadar hapis veya sınırsız para cezası ya da her ikisidir; metilfenidat tedarik etmenin cezası ise 14 yıl hapis veya sınırsız para cezası ya da her ikisidir.
- Kanada'da metilfenidat, Kontrollü İlaçlar ve Maddeler Yasası'nın III sayılı listesinde yer almaktadır ve reçetesiz olarak bulundurulması yasa dışıdır; yasa dışı bulundurma üç yıla kadar hapis cezası veya (kısa süreli mahkumiyet yoluyla) bir yıla kadar hapis cezası ve/veya iki bin dolara kadar para cezası ile cezalandırılabilir. Kaçakçılık amacıyla yasadışı bulundurmanın cezası on yıla kadar hapis veya (kısa süreli mahkumiyet yoluyla) on sekiz aya kadar hapis cezasıdır.
- Yeni Zelanda'da metilfenidat 'B2 sınıfı kontrollü bir maddedir'. Yasadışı bulundurma altı ay hapis cezası ile, dağıtma ise 14 yıl hapis cezası ile cezalandırılır.
- Avustralya'da metilfenidat 'Çizelge 8' kontrollü bir maddedir. Bu tür ilaçlar dağıtılana kadar kilitlenebilir bir kasada tutulmalıdır ve reçetesiz bulundurulması para ve hapis cezasıyla cezalandırılır.
- Rusya'da metilfenidat, tıbbi değeri kabul edilmeyen Liste I kontrollü psikotropik bir maddedir. Rusya Sağlık Bakanlığı Uyuşturucu Kontrol Sabit Komitesi metilfenidat ve türevlerini Ulusal Narkotik, Psikotropik Maddeler ve Prekürsörleri Listesi'ne koymuş ve Hükümet 25 Ekim 2014 tarihinde metilfenidatın her türlü kullanımını yasaklamıştır.
- İsveç'te metilfenidat, tıbbi değeri kabul edilen Liste II kontrollü bir maddedir. Reçetesiz bulundurmanın cezası üç yıla kadar hapis cezasıdır.
- Fransa'da metilfenidat "narkotik" program kapsamındadır, reçete ve dağıtım koşulları sadece ilk tedavi ve yıllık konsültasyonlar için hastane reçetesi ile sınırlandırılmıştır.
- Hindistan'da metilfenidat bir X programı ilacıdır ve 1945 tarihli İlaçlar ve Kozmetikler Kuralı tarafından kontrol edilmektedir. Sadece doktor reçetesi ile dağıtılır. Yasal olarak 2 gram metilfenidat küçük miktar, 50 gram ise büyük veya ticari miktar olarak sınıflandırılmaktadır.
- Hong Kong'da metilfenidat, Tehlikeli İlaçlar Yönetmeliği'nin (Cap. 134) 1. programı kapsamında kontrol edilmektedir. ⓘ
Tartışmalar
Metilfenidat, DEHB tedavisinde kullanımıyla ilgili olarak tartışma konusu olmuştur. DEHB semptomlarını azaltmak için çocuklara psikostimülan ilaçların reçete edilmesi önemli bir eleştiri noktası olmuştur. Metilfenidatın bir geçit ilacı olarak hareket ettiği iddiası, kötüye kullanımın istatistiksel olarak çok düşük olduğu ve "çocuklukta uyarıcı tedavisinin yaşamın ilerleyen dönemlerinde daha sonraki uyuşturucu ve alkol kötüye kullanımı bozuklukları riskini artırmadığı" birçok kaynak tarafından reddedilmiştir. Bir çalışma, DEHB ilaçlarının sigara kullanımı riskinde artışla ilişkili olmadığını ve aslında Ritalin gibi uyarıcı tedavilerin bu riski azalttığını ortaya koymuştur. Çocukluk döneminde metilfenidat gibi uyarıcılarla tedavi edilen kişilerin yetişkinlikte madde kullanım bozukluklarına sahip olma olasılığı daha düşüktür. ⓘ
Metilfenidat ilaçlarının kullanım oranının en yüksek olduğu ülkelerden biri olan İzlanda'da yapılan bir araştırma, bu ilacın uyuşturucu enjekte eden kişiler arasında en yaygın kullanılan madde olduğunu göstermiştir. Çalışmaya uyuşturucu enjekte eden 108 kişi katılmış ve bunların %88'i son 30 gün içinde metilfenidat enjekte etmiştir ve %63'ü için metilfenidat en çok tercih edilen madde olmuştur. ⓘ
Metilfenidat yoluyla DEHB tedavisi, bilgilendirilmiş onam, yan etkiler hakkında yetersiz bilgi, yanlış teşhis ve okul sistemleri tarafından ilaçların zorlayıcı kullanımı ile ilgili yanlış uygulama davaları da dahil olmak üzere yasal işlemlere yol açmıştır. ⓘ
Araştırma
Metilfenidat, Alzheimer hastalığı olan hastalarda apati tedavisi olarak fayda sağlayabilir. Kilo vermede faydalı olabilir. ⓘ
Metilfenidat, metamfetamin kaynaklı dopamin nöron hasarından ve Parkinson hastalığından olası koruma sağlayabilir. ⓘ
Metilfenidat Parkinson hastalığının tedavisinde incelenmiştir. ⓘ
Yerine koyma tedavisi
Metilfenidat, metamfetamin bağımlısı olan ve metamfetamine bağımlı olan bireyler için bir ikame tedavisi olarak bazı faydalar göstermiştir. Metilfenidat ve amfetamin, metadonun eroine fiziksel bağımlılık için bir ikame ilaç olarak kullanıldığı gibi kokain bağımlılığının tedavisi için kimyasal bir ikame olarak araştırılmıştır. Kokain veya psikostimülan bağımlılığının veya psikolojik bağımlılığın tedavisindeki etkinliği kanıtlanmamıştır ve daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. ⓘ