Klomipramin

Klomipramin ⓘ

Klinik veriler
Ticari isimler	Anafranil, Clomicalm, diğerleri
Diğer isimler	Klomimipramin; 3-Kloroimipramin; G-34586
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a697002
Lisans verileri	US DailyMed: Klomipramin ABD FDA: Klomipramin
Hamilelik Kategori	AU: C
Rotaları YÖNETİM	Ağız yoluyla, intravenöz
ATC kodu	N06AA04 (WHO)
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçeteli) CA: ℞-sadece BIRLEŞIK KRALLIK: POM (Sadece reçete ile) ABD: ℞-sadece
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	~50%
Protein bağlama	96–98%
Metabolizma	Hepatik (CYP2D6)
Metabolitler	Desmetilklomipramin
Eliminasyon yarı ömrü	CMI: 19-37 saat DCMI: 54-77 saat
Boşaltım	Renal (%51-60) Dışkı (%24-32)
Tanımlayıcılar
IUPAC adı 3-(3-Chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine
CAS Numarası	303-49-1
PubChem CID	2801
IUPHAR/BPS	2398
DrugBank	DB01242
ChemSpider	2699
UNII	NUV44L116D
KEGG	D07727
ChEBI	CHEBI:47780
ChEMBL	ChEMBL415
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C19H23ClN2
Molar kütle	314,86 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü
GÜLÜMSEMELER CN(C)CCCN1c2ccccc2CCc2ccc(Cl)cc21
InChI InChI=1S/C19H23ClN2/c1-21(2)12-5-13-22-18-7-4-3-6-15(18)8-9-16-10-11-17(20)14-19(16)22/h3-4,6-7,10-11,14H,5,8-9,12-13H2,1-2H3  Anahtar:GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N
(doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Anafranil markası altında satılan klomipramin, bir trisiklik antidepresandır (TCA). Obsesif kompulsif bozukluk, panik bozukluk, majör depresif bozukluk ve kronik ağrı tedavisinde kullanılır. Bu ilaç 25 yaşın altındakilerde intihar riskini artırabilir. Ağız yoluyla alınır. Erken boşalmayı tedavi etmek için de kullanılmıştır. ⓘ

Yaygın yan etkileri arasında ağız kuruluğu, kabızlık, iştahsızlık, uyku hali, kilo alma, cinsel işlev bozukluğu ve idrar yapma sorunu yer alır. Ciddi yan etkiler arasında 25 yaşın altındakilerde intihar davranışı riskinin artması, nöbetler, mani ve karaciğer sorunları yer alır. Aniden kesilirse baş ağrısı, terleme ve baş dönmesi ile birlikte bir yoksunluk sendromu ortaya çıkabilir. Hamilelikte kullanımının güvenli olup olmadığı belirsizdir. Etki mekanizması tam olarak açık değildir ancak serotonin seviyelerinin artmasını içerdiği düşünülmektedir. ⓘ

Klomipramin 1964 yılında İsviçreli ilaç üreticisi Ciba-Geigy tarafından keşfedilmiştir. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. ⓘ

Klomipramin ⓘ
Klomipramin molekülünün top ve çubuk modeli
Sistematik (IUPAC) adı
3-(3-Chloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine
Kimlik belirteçleri
CAS numarası	303-49-1
ATC kodu	N06
PubChem	2801
DrugBank	DB01242
Kimyasal özellikler
SMILES	search in eMolecules, PubChem
Farmakokinetik özellikler
Biyoyararlanım	~50%
Proteine bağlanma	96–98%
Metabolizma	Hepatik (CYP2D6)
Yarılanma ömrü	CMI: 19–37 hours DCMI: 54–77 hours
Atılma	Renal (51–60%) Feces (24–32%)
Tedavi bilgileri
Gebelik kategorisi	ABD - C Avustralya -
Yasal durum	?(CA) POM(UK) ℞-only(ABD)

Tıbbi kullanımları

Klomipramin, tıpta aşağıdakilerin tedavisi de dahil olmak üzere bir dizi kullanıma sahiptir:

• Obsesif kompulsif bozukluk (OKB), ABD'de FDA etiketli tek endikasyonudur. Diğer düzenleyici kurumlar da (Avustralya TGA ve Birleşik Krallık MHRA gibi) bu endikasyon için klomipramini onaylamıştır.
• Majör depresif bozukluk (MDB) ABD'de popüler bir etiket dışı kullanımdır. Bu endikasyon için Avustralya TGA ve Birleşik Krallık MHRA tarafından onaylanmıştır. Bazıları MDB tedavisinde diğer antidepresanlara kıyasla klomipraminin olası üstün etkinliğini öne sürmüştür, ancak şu anda kanıtlar bu iddiayı yeterince doğrulamak için yetersizdir.
• Agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğu.
• Vücut dismorfik bozukluğu
• Narkolepsi ile ilişkili katapleksi. Bu, klomipramin için TGA ve MHRA etiketli bir endikasyondur.
• Erken boşalma
• Depersonalizasyon bozukluğu
• Organik hastalığı olan veya olmayan kronik ağrı, özellikle gerilim tipi baş ağrısı.
• Narkolepsi ile birlikte veya narkolepsi olmaksızın uyku felci
• Çocuklarda enürezis (uykuda istemsiz idrar yapma). Tedavi sonrasında etki kalıcı olmayabilir ve alarm tedavisi hem kısa hem de uzun vadede daha etkili olabilir. Bir trisiklik (klomipramin gibi) ile antikolinerjik ilacın kombine edilmesi, enürezis tedavisinde tek başına trisiklikten daha etkili olabilir.
• Trikotillomani ⓘ

OKB tedavisindeki göreceli etkinliklerini test etmek için fluoksetin (Prozac), fluvoksamin (Luvox) ve sertralin (Zoloft) içeren çeşitli çalışmaların meta-analizinde, klomipraminin en etkili olduğu bulunmuştur. ⓘ

Kullanımının uygun olmadığı durumlar

Kullanımının uygun olmadığı durumlar şunlardır:

• Klomipramine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık veya dibenzazepin grubunun trisiklik antidepresanlarına karşı çapraz duyarlılık
• Yakın zamanda miyokard enfarktüsü
• Herhangi bir derecede kalp bloğu veya diğer kardiyak aritmiler
• Mani
• Şiddetli karaciğer hastalığı
• Dar açılı glokom
• İdrar tutma
• Bir monoamin oksidaz inhibitörü ile tedaviden önceki veya sonraki 3 hafta içinde veya kombinasyon halinde verilmemelidir. (Moklobemid dahildir ancak klomipramin, moklobemidin kesilmesini takiben 48 saat sonra daha erken başlatılabilir.) ⓘ

Hamilelik ve emzirme

Hamilelik sırasında klomipramin kullanımı yenidoğanda doğuştan kalp kusurları ile ilişkilidir. Klomipramin anne sütüne de dağılır ve bu nedenle klomipramin alırken emzirme önerilmez. Clomipramine is also distributed in breast milk and hence nursing while taking clomipramine is advised against. ⓘ

Yan etkiler

Klomipramin aşağıdaki yan etkilerle ilişkilendirilmiştir: Çok yaygın (>%10 sıklık):

• Akomodasyon kusuru
• Bulanık görme
• Mide bulantısı
• Ağız kuruluğu (Xerostomia)
• Kabızlık
• Yorgunluk
• Kilo alımı
• İştah artışı
• Baş dönmesi
• Titreme
• Baş ağrısı
• Miyoklonus
• Uyuşukluk
• Somnolans
• Huzursuzluk
• Miksiyon bozukluğu
• Cinsel işlev bozukluğu (erektil disfonksiyon ve libido kaybı)
• Hiperhidroz (aşırı terleme) ⓘ

Yaygın (%1-10 sıklık):

• Kilo kaybı
• Ortostatik hipotansiyon
• Sinüs taşikardisi
• Kardiyak durumu normal olan hastalarda klinik olarak ilgisiz EKG değişiklikleri (örn. T- ve ST-dalga değişiklikleri)
• Çarpıntı
• Tinnitus (kişinin kulaklarında çınlama duyması)
• Midriyazis (göz bebeklerinin büyümesi)
• Kusma
• Karın rahatsızlıkları
• İshal
• İştah azalması
• Transaminazlarda artış
• Artmış Alkalin fosfataz
• Konuşma bozuklukları
• Paraestezi
• Kas hipertonisi
• Dysgeusia
• Hafıza bozukluğu
• Kas zayıflığı
• Dikkat bozukluğu
• Kafa karışıklığı durumu
• Yönelim Bozukluğu
• Halüsinasyonlar (özellikle yaşlı hastalarda ve Parkinson hastalığı olanlarda)
• Anksiyete
• Ajitasyon
• Uyku bozuklukları
• Mania
• Hipomani
• Saldırganlık
• Kişiliksizleştirme
• Uykusuzluk
• Kabuslar
• Depresyonun şiddetlenmesi
• Delirium
• Galaktore (hamilelik veya emzirme ile ilişkili olmayan laktasyon)
• Göğüs büyütme
• Esneme
• Esneme kaynaklı orgazm
• Sıcak basması
• Alerjik dermatit (deri döküntüsü, ürtiker)
• Işığa duyarlılık reaksiyonu
• Pruritus (kaşıntı) ⓘ

Yaygın olmayan (%0,1-1 sıklık):

• Konvülsiyonlar
• Ataksi
• Aritmiler
• Yüksek kan basıncı
• Psikotik semptomların aktivasyonu ⓘ

Çok nadir (<%0,01 sıklık):

• Pansitopeni - kandaki tüm farklı kan hücresi türlerinin (trombositler, beyaz kan hücreleri ve kırmızı kan hücreleri dahil) anormal derecede düşük miktarda olması.
• Lökopeni - düşük beyaz kan hücresi sayısı.
• Agranülositoz - lökopeninin daha şiddetli bir şekli; beyaz kan hücrelerinin vücudu istilacılardan korumadaki rolü nedeniyle kişiyi hayatı tehdit eden enfeksiyonlara açık bırakan tehlikeli derecede düşük nötrofil sayısı.
• Trombositopeni - kanda pıhtılaşma için gerekli olan trombosit miktarının anormal derecede düşük olması ve bu nedenle potansiyel olarak iç organlar da dahil olmak üzere morarma ve kanama eğiliminin artmasına neden olur.
• Eozinofili - kanda anormal derecede yüksek sayıda eozinofil - parazitik enfeksiyonlarla savaşan hücreler - bulunması.
• Antidiüretik hormonun uygunsuz salgılanması sendromu (SIADH) - böbrekte sıvıların geri emilimini artırarak idrar üretimini engelleyen bir hormon olan antidiüretik hormonun aşırı salınımına bağlı olarak bazı ilaçlara karşı potansiyel olarak ölümcül bir reaksiyon - bu çeşitli elektrolit anormalliklerinin gelişmesine neden olur (örn. hiponatraemi [düşük kan sodyumu], hipokalaemi [düşük kan potasyumu], hipokalsemi [düşük kan kalsiyumu]).
• Glokom
• Ödem (lokal veya genel)
• Alopesi (saç dökülmesi)
• Hiperpireksi (41,5 °C'nin üzerinde yüksek ateş)
• Sarılıklı veya sarılıksız hepatit (karaciğer şişmesi) - karaciğer fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak gözlerin, cildin ve mukoza zarının sararması.
• Anormal EKG
• Hipotansiyon dahil anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar
• Nöroleptik malign sendrom (NMS) - antipsikotikler, trisiklik antidepresanlar ve antiemetikler (bulantı ve kusmayı gideren ilaçlar) gibi antidopaminerjik ajanların potansiyel olarak ölümcül bir yan etkisidir. NMS günler veya haftalar içinde gelişir ve aşağıdaki belirtilerle karakterizedir:
  • Titreme
  • Kas sertliği
  • Ruhsal durum değişikliği (konfüzyon, deliryum, mani, hipomani, ajitasyon, koma vb. gibi)
  • Hipertermi (yüksek vücut ısısı)
  • Taşikardi (yüksek kalp hızı)
  • Kan basıncı değişiklikleri
  • Diyaforez (bolca terleme)
  • İshal
• Eozinofili ile birlikte olan veya olmayan alerjik alveolit (pnömoni)
• Purpura

• İletim bozukluğu (örn. QRS kompleksinde genişleme, QT aralığında uzama, PR/PQ aralığında değişiklikler, dal bloğu, torsade de pointes, özellikle hipokalemisi olan hastalarda) ⓘ

Para Çekme

Trisiklik antidepresan ilaçların kademeli veya özellikle aniden kesilmesi sırasında yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir. Olası semptomlar şunlardır: bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, uykusuzluk, baş ağrısı, sinirlilik, anksiyete, baş dönmesi ve psikiyatrik durumun kötüleşmesi. Orijinal psikiyatrik bozukluğun geri dönüşü ile klomipramin yoksunluk belirtileri arasında ayrım yapmak önemlidir. Klomipramin yoksunluğu şiddetli olabilir. Gebelik sırasında klomipramin kullanıldığında yenidoğanlarda da yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir. Trisiklik antidepresanlardan yoksunluğun ana mekanizmasının, trisiklik antidepresanlar tarafından kolinerjik reseptörlerin kronik inhibisyonunun bir sonucu olarak nöroadaptasyonlara bağlı aşırı kolinerjik aktivitenin geri tepme etkisine bağlı olduğuna inanılmaktadır. Antidepresanın yeniden başlanması ve yavaş yavaş azaltılması, trisiklik antidepresan yoksunluğu için tercih edilen tedavidir. Bazı yoksunluk semptomları atropin veya benztropin mesilat gibi antikolinerjiklere yanıt verebilir. ⓘ

Aşırı Doz

Klomipramin doz aşımı genellikle aşağıdaki belirtilerle ortaya çıkar:

• Aşağıdakiler gibi merkezi sinir sistemi depresyonu belirtileri
  • sersemlik
  • koma
  • uyuşukluk
  • huzursuzluk
  • ataksi
• Midriyazis
• Konvülsiyonlar
• Gelişmiş refleksler
• Kas sertliği
• Atetoid ve koreoatetoid hareketler
• Serotonin sendromu - nöroleptik malign sendrom ile aynı semptomların çoğuna sahip ancak çok daha hızlı bir başlangıcı olan bir durum
• Aşağıdakileri içeren kardiyovasküler etkiler:
  • Aritmiler (Torsades de pointes dahil)
  • taşikardi
  • QTc aralığında uzama
  • İletim bozuklukları
  • hipotansiyon
  • Şok
  • kalp yetmezliği
  • kalp durması
• Apne
• Siyanoz
• Solunum depresyonu
• Kusma
• Ateş
• Terleme
• Oliguria
• Anuria ⓘ

Doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur ve tüm tedavi tamamen destekleyici ve semptomatiktir. Oral aşırı doz vakalarında emilimi sınırlamak için aktif kömür ile tedavi kullanılabilir. Aşırı dozda klomipramin aldığından şüphelenilen kişiler hastaneye yatırılmalı ve en az 72 saat boyunca yakın gözetim altında tutulmalıdır. Bir meta-analizde klomipraminin aşırı dozda diğer TCA'ların çoğundan daha az toksik olduğu bildirilmiştir ancak bu durum, klomipraminin OKB gibi intihar oranının özellikle yüksek olmadığı durumların tedavisinde daha sık kullanılması nedeniyle aşırı dozların çoğunu çevreleyen koşullardan kaynaklanıyor olabilir. Bununla birlikte, başka bir meta-analizde, klomipramin aşırı dozda önemli derecede toksisite ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ

Etkileşimler

Klomipramin, izokarboksazid, moklobemid, fenelzin, selegilin ve tranilsipromin içeren monoamin oksidaz inhibitörleri, antiaritmik ajanlar (klomipramin gibi TCA'ların kalp iletimi üzerindeki etkileri nedeniyle) dahil olmak üzere bir dizi farklı ilaçla etkileşime girebilir. Ayrıca klomipraminin in vivo olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilmesi nedeniyle kinidin ile potansiyel bir farmakokinetik etkileşim vardır), diüretikler (QT aralığının uzaması ve torsades de pointes riskini artıran hipokalemi (düşük kan potasyumu) gelişme potansiyeli nedeniyle), seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar; hem serotonin sendromuna yol açan potansiyel additif serotonerjik etkiler hem de CYP2D6'yı inhibe eden SSRI'lar ile farmakokinetik etkileşim potansiyeli nedeniyle [örn. fluoksetin ve paroksetin]) ve triptanlar, diğer trisiklik antidepresanlar, tramadol vb. gibi serotonerjik ajanlar (serotonin sendromu potansiyeli nedeniyle). Ayrıca, klomipraminin plazma düzeylerinde artış ve bunun sonucunda MSS ve kardiyotoksisite potansiyeli nedeniyle eş zamanlı olarak CYP2D6 inhibitörleri kullananlarda kullanımı önerilmemektedir. ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

Klomipramin (ve metaboliti) ⓘ

Site	CMI	DMC	Türler	Ref
SERT	0.14–0.28	40	İnsan/sıçan
NET	38–53.7	0.32	İnsan/sıçan
DAT	≥2,190	2,100	İnsan/sıçan
5-HT1A	≥7,000	19,000	İnsan/und
5-HT1B	>10,000	ND	İnsan
5-HT1D	>10,000	ND	İnsan
5-HT2A	27–35.5	130	İnsan/und
5-HT2B	ND	ND	ND	ND
5-HT2C	64.6	ND	İnsan
5-HT3	460–985	ND	Kemirgen
5-HT6	53.8	ND	Sıçan
5-HT7	127	ND	Sıçan
α1	3.2–38	190	İnsan/und
α2	525–3,200	1,800	İnsan/und
β	22,000	16,000	Tanımsız
D1	219	320	İnsan/und
D2	77.6–190	1,200	İnsan/und
D3	30–50.1	ND	İnsan
D4	ND	ND	ND	ND
D5	ND	ND	ND	ND
H1	13–31	450	İnsan/und
H2	209	ND	İnsan
H3	9,770	ND	İnsan
H4	5,750	ND	İnsan
mACh	37	92	İnsan/und
σ1	546	ND	Sıçan
hERG	130 (IC50)	ND	İnsan
Aksi belirtilmedikçe değerler Ki (nM)'dir. Değer ne kadar küçükse, ilaç bölgeye o kadar güçlü bağlanır.

Klomipramin bir serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörü veya bir serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörüdür (SNRI); yani, bu nörotransmitterlerin taşıyıcılarıyla etkileşime girmesini önleyerek nöronlara geri alımını engeller, böylece sinaptik yarıktaki hücre dışı konsantrasyonlarını arttırır ve serotonerjik ve noradrenerjik nörotransmisyonun artmasına neden olur. Ayrıca, klomipramin antiadrenerjik, antihistaminik, antiserotonerjik, antidopaminerjik ve antikolinerjik aktivitelere de sahiptir. Özellikle α₁-adrenerjik reseptör, histamin H₁ reseptörü, serotonin 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₃, 5-HT₆ ve 5-HT₇ reseptörleri, dopamin D₁, D₂ ve D₃ reseptörleri ve muskarinik asetilkolin reseptörlerinin (M₁-M₅) antagonistidir. Diğer TCA'lar gibi klomipramin de voltaja bağlı sodyum kanallarını zayıf bir şekilde bloke eder. ⓘ

Klomipramin, serotonin taşıyıcısı (SERT) için norepinefrin taşıyıcısı (NET) üzerinde yaklaşık 100 ila 200 kat afinite tercihi göstermesine rağmen, ana aktif metaboliti olan desmetilklomipramin (norklomipramin), NET'e çok yüksek afinite ile (Ki = 0.32 nM) ve SERT için önemli ölçüde azaltılmış afinite ile (Ki = 31.6 nM) bağlanır. Dahası, desmetilklomipramin, klomipraminin yaklaşık iki katı konsantrasyonlarda dolaşımdadır. Buna uygun olarak, insanlarla ve insan olmayan primatlarla yapılan pozitron emisyon tomografisi çalışmalarında klomipramin uygulamasıyla hem SERT hem de NET'in doluluğu gösterilmiştir. Bu nedenle, klomipramin aslında sadece bir serotonin geri alım inhibitörü (SRI) olmaktan ziyade oldukça dengeli bir SNRI'dır. ⓘ

Klomipraminin antidepresan etkilerinin serotonin ve norepinefrinin geri alım inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülürken, OKB tedavisinde klomipraminin etkinliğinden sadece serotonin geri alım inhibisyonunun sorumlu olduğu düşünülmektedir. Tersine, H₁, α₁-adrenerjik ve muskarinik asetilkolin reseptörlerinin antagonizmasının yan etkilerine katkıda bulunduğu düşünülmektedir. H₁ reseptörünün blokajı özellikle klomipraminin antihistaminik etkilerinden ve sedasyon ve somnolans (uyku hali) gibi yan etkilerinden sorumludur. α₁-adrenerjik reseptörün antagonizmasının ortostatik hipotansiyon ve baş dönmesine neden olduğu düşünülmektedir. Muskarinik asetilkolin reseptörlerinin inhibisyonu klomipraminin ağız kuruluğu, kabızlık, idrar retansiyonu, bulanık görme ve kognitif/hafıza bozukluğu gibi antikolinerjik yan etkilerinden sorumludur. Doz aşımında, beyindeki sodyum kanal blokajının TCA'larla ilişkili koma ve nöbetlere neden olduğuna inanılırken, kalpteki sodyum kanal blokajının kardiyak aritmilere, kalp durmasına ve ölüme neden olduğu düşünülmektedir. Öte yandan, sodyum kanalı blokajının, örneğin nöropatik ağrı tedavisinde TCA'ların analjezik etkilerine katkıda bulunduğu da düşünülmektedir. ⓘ

Klomipraminin olağanüstü güçlü serotonin geri alım inhibisyonu, muhtemelen serotonin reseptörlerinin (SERT'den 100 kat daha düşük afinite ile bağlandığı) antagonizmasının bu reseptörler tarafından sinyallemede net bir azalmaya neden olma olasılığını engeller. Buna göre, siproheptadin ve klorpromazin gibi serotonin reseptör antagonistleri serotonin sendromuna karşı antidot olarak etkili olsa da, klomipramin yine de bu sendromu indükleyebilir. Aslında, tüm TCA'lar değişen derecelerde SRI ve serotonin reseptör antagonisti olsa da, serotonin sendromu ile ilişkili olan tek TCA'lar, TCA'lar arasında en güçlü iki SRI olan (ve bununla bağlantılı olarak serotonin geri alım inhibisyonunun serotonin reseptör antagonizmine oranı en yüksek olan) klomipramin ve daha az ölçüde deklorlu analoğu imipramindir. Bu nedenle, diğer TCA'lar monoamin oksidaz inhibitörleri ile kombine edilebilirken (NET inhibisyonundan kaynaklanan hipertansif kriz riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır; bazen tedaviye dirençli depresiflerde yapılır), klomipramin serotonin sendromu ve ölüm riski nedeniyle kombine edilemez. Serotonin reseptör antagonizminin aksine, ortostatik hipotansiyon klomipraminin yaygın bir yan etkisidir, bu da α₁-adrenerjik reseptör blokajının NET inhibisyonunun α₁-adrenerjik reseptör üzerindeki uyarıcı etkilerinin üstesinden gelmek için yeterince güçlü olduğunu düşündürmektedir. ⓘ

Serotonerjik aktivite

SERT-aktif antidepresanların karşılaştırılması ⓘ

İlaç Tedavisi	SERT	NET	Dozaj (mg/gün)	t1/2 (M) (saat)	Cp (ng/mL)	Cp / SERT oran
Amitriptilin	4.3	34.5	100–200	16 (30)	100–250	23–58
Amoksapin	58.5	16.1	200–300	8 (30)	200–500	3.4–8.5
Butriptilin	1,360	5,100	?	?	?	?
Klomipramin	0.14–0.28	37	100–200	32 (70)	150–500	536–3,570
Desipramin	17.5	0.8	100–200	30	125–300	7.1–17
Dosulepin	8.3	45.5	150–225	25 (34)	50–200	6.0–24
Doksepin	66.7	29.4	100–200	18 (30)	150–250	2.2–3.7
İmipramin	1.4	37	100–200	12 (30)	175–300	125–214
Iprindole	1,620	1,262	?	?	?	?
Lofepramin	70.0	5.4	?	?	?	?
Nortriptilin	18.5	4.4	75–150	31	60–150	3.2–8.1
Protriptilin	19.6	1.4	15–40	80	100–250	5.1–13
Trimipramin	149	2,450	75–200	16 (30)	100–300	0.67–2.0
Sitalopram	1.4	5,100	20–40	36	75–150	54–107
Escitalopram	1.1	7,840	10–20	30	40–80	36–73
Fluoksetin	0.8	244	20–40	53 (240)	100–500	125–625
Fluvoksamin	2.2	1,300	100–200	18	100–200	45–91
Paroksetin	0.34	40	20–40	17	30–100	300–1,000
Sertralin	0.4	417	100–150	23 (66)	25–50	83–167
Duloksetin	1.6	11.2	80–100	11	?	?
Milnacipran	123	200	?	?	?	?
Venlafaksin	9.1	535	75–225	5 (11)	?	?
SERT ve NET için değerler Ki (nM)'dir. Cp / SERT oranında olduğuna dikkat edin, serbest ve proteine bağlı ilaç konsantrasyonları hesaba katılmamıştır.

Klinik olarak onaylanmış dozajlarda SRI'lar tarafından SERT doluluğu ⓘ

İlaç Tedavisi	Dozaj aralığı (mg/gün)	~%80 SERT doluluk (mg/gün)	Oran (dozaj / 80 doluluk)
Sitalopram	20–40	40	0.5–1
Escitalopram	10–20	10	1–2
Fluoksetin	20–80	20	1–4
Fluvoksamin	50–300	70	0.71–5
Paroksetin	10–60	20	0.5–3
Sertralin	25–200	50	0.5–4
Duloksetin	20–60	30	0.67–2
Venlafaksin	75–375	75	1–5
Klomipramin	50–250	10	5–25

Klomipramin çok güçlü bir SRI'dır. İnsan dokularının kullanıldığı bir çalışmada SERT'e olan afinitesinin 0,14 nM olduğu bildirilmiştir ki bu değer diğer TCA'larınkinden oldukça yüksektir. Örneğin, çalışmada SERT için sonraki en yüksek afiniteye sahip TCA'lar sırasıyla 1,4 nM, 4,3 nM ve 8,3 nM Ki değerleri ile imipramin, amitriptilin ve dosulepin (dothiepin) idi. Ayrıca klomipramin, amitriptilin ve imipraminden yaklaşık iki kat daha uzun bir terminal yarılanma ömrüne sahiptir. Ancak bu farklılıklara rağmen, klomipramin klinik olarak diğer serotonerjik TCA'larla aynı olağan dozlarda (100-200 mg/gün) kullanılır. Diğer TCA'lara benzer aralıkta, ancak amitriptilin ve imipraminin yaklaşık iki katı olan bir üst sınır ile tipik dolaşım konsantrasyonlarına ulaşır. Bu nedenlerle, klomipramin TCA'lar arasında en güçlü SRI'dır ve tipik klinik dozajlarda diğer TCA'lardan çok daha güçlü bir SRI'dır. Ayrıca, klomipramin bir SRI olarak herhangi bir seçici serotonin geri alım inhibitöründen (SSRI) daha güçlüdür, en güçlü SSRI olan paroksetinden daha güçlüdür. ⓘ

Bir pozitron emisyon tomografisi çalışması, sağlıklı gönüllülere tek bir düşük doz 10 mg klomipraminin SERT'te %81,1 dolulukla sonuçlandığını ve bunun 50 mg fluvoksaminin %84,9 SERT doluluğu ile karşılaştırılabilir olduğunu bulmuştur. Çalışmada, 5 ila 50 mg klomipraminin tek dozları %67,2 ila %94,0 SERT doluluğu ile sonuçlanırken, 12,5 ila 50 mg fluvoksaminin tek dozları %28,4 ila %84,9 SERT doluluğu ile sonuçlanmıştır. Daha yüksek dozlarla kronik tedavi, klomipramin ile % 100,0'a kadar SERT doluluğu ve fluvoksamin ile % 93,6'ya kadar SERT doluluğu sağlayabilmiştir. Diğer çalışmalarda 20 mg/gün paroksetin ile %83 ve 20 mg/gün sitalopram ile %77 SERT doluluğu bulunmuştur. Bu sonuçlar, çok düşük dozlarda klomipraminin SERT'i önemli ölçüde işgal edebildiğini ve klomipraminin SERT'te karşılaştırılabilir dozlarda SSRI'lardan daha yüksek doluluk sağladığını göstermektedir. Dahası, klomipramin yüksek dozlarda, en azından fluvoksamine kıyasla, SERT'te daha tam bir doluluk sağlayabilir. ⓘ

SSRI'lar, SNRI'lar ve klomipramin için %80 SERT doluluk dozajı ve onaylanmış klinik dozaj aralığı oranları hesaplanır ve karşılaştırılırsa, klomipraminin tıbbi olarak kullanılan en güçlü SRI olduğu sonucuna varılabilir. Klomipraminin onaylanmış en düşük dozajının SERT doluluğunda en güçlü SSRI ve SNRI'ların onaylanmış maksimum dozajlarıyla kabaca karşılaştırılabilir olduğu tahmin edilebilir. Etki mekanizmaları başlangıçta bilinmediğinden ve doz aralığı çalışmaları hiçbir zaman yapılmadığından, birinci nesil antipsikotikler hastalarda dramatik bir şekilde aşırı dozda kullanılmıştır. Aynı durumun klomipramin ve diğer TCA'lar için de geçerli olabileceği öne sürülmüştür. ⓘ

Obsesif-kompulsif bozukluk

Klomipramin, OKB tedavisinde araştırılan ve etkili olduğu tespit edilen ilk ilaçtır. Ayrıca, OKB tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA tarafından onaylanan ilk ilaçtır. Klomipraminin OKB tedavisindeki etkinliği, nispeten zayıf SRI'lar olan diğer TCA'lardan çok daha fazladır; bir meta-analiz, imipramin için 0.67 ve desipramin için 0.11 aralığına göre klomipramin için 1.55'lik tedavi öncesi ve sonrası etki boyutları bulmuştur. Diğer TCA'ların aksine, çalışmalar klomipramin ve daha güçlü SRI'lar olan SSRI'ların OKB tedavisinde benzer etkinliğe sahip olduğunu bulmuştur. Bununla birlikte, çok sayıda meta-analiz, klomipraminin yine de SSRI'lara göre önemli bir etkinlik avantajını koruduğunu bulmuştur; daha önce bahsedilen aynı meta-analizde, OKB tedavisinde SSRI'ların etki büyüklükleri fluoksetin için 0.81 ile sertralin için 1.36 arasında değişmektedir (klomipramin için 1.55'e göre). Bununla birlikte, klomipramin için etkinlik avantajı, OKB için SSRI'lara karşı klomipraminin bire bir karşılaştırmalarında belirgin olmamıştır. Etkililik bulgularındaki farklılıklar, bire bir olmayan çalışmalar arasındaki metodoloji farklılıklarından kaynaklanıyor olabilir. ⓘ

OKB tedavisinde etkinlik için nispeten yüksek SSRI dozlarına ihtiyaç vardır. Çalışmalar, normalde önerilen maksimum dozların üzerindeki yüksek SSRI dozlarının OKB tedavisinde daha düşük dozlara göre önemli ölçüde daha etkili olduğunu bulmuştur (örneğin, 250 ila 400 mg/gün sertraline karşı 200 mg/gün sertralin). Buna ek olarak, klomipramin ve SSRI kombinasyonunun OKB semptomlarını hafifletmede önemli ölçüde daha etkili olduğu bulunmuştur ve klomipramin bu nedenle SSRI'ları güçlendirmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Çalışmalar, ilacın çok yüksek dolaşım konsantrasyonları ve klomipraminin metaboliti desmetilklomipramine çok daha yüksek bir oranı ile ilişkili olan intravenöz klomipraminin OKB tedavisinde oral klomipraminden daha etkili olduğunu bulmuştur. Benzersiz derecede uzun etki süresine sahip bir SSRI olan fluoksetinin aşırı dozda alınmasını takiben yaklaşık bir ay boyunca OKB'nin tamamen düzeldiğine dair bir vaka raporu bulunmaktadır. Birlikte ele alındığında, daha güçlü serotonin geri alım inhibisyonu sürekli olarak OKB semptomlarının daha fazla hafiflemesiyle ilişkilendirilmiştir ve klomipramin, kullanıldığı klinik dozajlarda, etkili bir şekilde tıbbi olarak kullanılan en güçlü SRI olduğundan (yukarıdaki tabloya bakınız), bu durum OKB tedavisindeki benzersiz etkinliğinin altında yatıyor olabilir. ⓘ

Serotonin geri alım inhibisyonuna ek olarak, klomipramin aynı zamanda yüksek konsantrasyonlarda dopamin D₁, D₂ ve D₃ reseptörlerinin hafif ancak klinik olarak anlamlı bir antagonistidir. Güçlü dopamin reseptör antagonistleri olan antipsikotiklerin SSRI'lara eklenmesinin, OKB tedavisindeki etkinliklerini önemli ölçüde artırdığı bulunmuştur. Bu nedenle, güçlü serotonin geri alım inhibisyonunun yanı sıra, yüksek dozlarda klomipramin, OKB semptomlarını tedavi etmek için dopamin reseptörlerini de bloke edebilir ve bu, SSRI'lara göre olası etkinlik avantajına ek olarak veya alternatif olarak dahil olabilir. ⓘ

Klomipramin, OKB tedavisinde SSRI'lara kıyasla muhtemelen daha etkili olmasına rağmen, SERT için seçiciliğinin olmaması ve karışık farmakolojik aktivitesi nedeniyle tolere edilebilirlik ve güvenlik açısından onlardan büyük ölçüde daha düşüktür. Buna ek olarak, klomipramin aşırı dozda yüksek toksisiteye sahiptir ve potansiyel olarak ölümle sonuçlanabilir, oysa SSRI'ların aşırı dozunda ölüm nadiren görülür. Bu nedenlerden dolayı, SSRI'lara potansiyel olarak üstün etkinliğine rağmen, klomipramin artık OKB tedavisinde ilk basamak ajan olarak nadiren kullanılmaktadır; bunun yerine SSRI'lar ilk basamak tedaviler olarak kullanılmakta ve klomipramin genellikle daha ciddi vakalar için ve ikinci basamak ajan olarak ayrılmaktadır. ⓘ

Farmakokinetik

Klomipraminin oral biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir. Doruk plazma konsantrasyonları klomipraminin oral yoldan alınmasından yaklaşık 2-6 saat sonra (ortalama 4.7 saat) ortaya çıkar ve 56-154 ng/mL (178-489 nmol/L) aralığındadır. Klomipraminin kararlı durum konsantrasyonları ortalama 218 ng/mL (692 nmol/L) olmak üzere 134-532 ng/mL (426-1,690 nmol/L) civarındadır ve 7 ila 14 gün tekrarlanan dozlamadan sonra ulaşılır. Aktif metabolit olan desmetilklomipraminin kararlı durum konsantrasyonları 230-550 ng/mL (730-1,750 nmol/L) civarındadır. Klomipraminin dağılım hacmi (Vd) yaklaşık 17 L/kg'dır. Başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine yaklaşık %97-98 oranında bağlanır. Klomipramin karaciğerde başlıca CYP2D6 tarafından metabolize edilir. Terminal yarılanma ömrü 32 saattir ve N-desmetil metaboliti olan desmetilklomipraminin terminal yarılanma ömrü yaklaşık 69 saattir. Klomipramin çoğunlukla idrar (%60) ve feçesle (%32) atılır. ⓘ

Kimya

Klomipramin trisiklik bir bileşiktir, özellikle bir dibenzazepindir ve kimyasal yapısına bağlı bir yan zincir ile birbirine kaynaşmış üç halkaya sahiptir. Diğer dibenzazepin TCA'lar arasında imipramin, desipramin ve trimipramin bulunur. Klomipramin, halkalarından birine klor atomu eklenmiş bir imipramin türevidir ve 3-kloroimipramin olarak da bilinir. Üçüncül bir amin TCA'dır ve yan zincir-demetillenmiş metaboliti desmetilklomipramin ikincil bir amindir. Diğer tersiyer amin TCA'lar arasında amitriptilin, imipramin, dosulepin (dothiepin), doksepin ve trimipramin bulunur. Klomipraminin kimyasal adı 3-(3-kloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N,N-dimetilpropan-1-amin olup serbest baz formunun kimyasal formülü C₁₉H₂₃ClN₂ olup molekül ağırlığı 314.857 g/mol'dür. İlaç ticari olarak neredeyse sadece hidroklorür tuzu olarak kullanılmaktadır; serbest baz nadiren kullanılmıştır. Serbest bazın CAS Kayıt Numarası 303-49-1 ve hidroklorürün 17321-77-6'dır. ⓘ

Tarihçe

Klomipramin, Geigy tarafından İmipramin'in klorlu bir türevi olarak geliştirilmiştir. Literatürde ilk kez 1961 yılında referans gösterilmiş ve 1963 yılında patenti alınmıştır. İlaç ilk olarak 1970 yılında depresyon tedavisinde Avrupa'da tıbbi kullanım için onaylanmış ve pazarlanan başlıca TCA'ların sonuncusu olmuştur. Aslında, klomipramin başlangıçta FDA tarafından bir "me-too ilacı" olarak görülmüş ve bununla bağlantılı olarak, Amerika Birleşik Devletleri'nde depresyon için ruhsatlandırılması reddedilmiştir. Bu nedenle, klomipramin, oldukça etkili bir antidepresan olmasına rağmen, bugüne kadar Amerika Birleşik Devletleri'nde depresyon tedavisi için onaylanmamış tek TCA olmaya devam etmektedir. Klomipramin nihayetinde 1989 yılında OKB tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylanmış ve 1990 yılında kullanıma sunulmuştur. OKB tedavisinde araştırılan ve etkili bulunan ilk ilaç olmuştur. OKB'deki ilk fayda raporları 1967'de yapılmış ve OKB için klomipraminin ilk çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışması 1976'da gerçekleştirilmiş ve 1980'lerde etkinliğini sağlamlaştıran daha titiz klinik çalışmalar yapılmıştır. SSRI'ların piyasaya sürülmesine kadar uzun yıllar boyunca OKB tedavisinde "altın standart" olarak kaldı ve o zamandan beri büyük ölçüde iyileştirilmiş tolere edilebilirlik ve güvenlik nedeniyle (özellikle etkinliği olmasa da) yerini aldı. Klomipramin, OKB tedavisinde etkili olduğu gösterilen ve OKB tedavisi için FDA tarafından onaylanan tek TCA'dır; diğer TCA'lar, muhtemelen yetersiz serotonerjik aktivite nedeniyle bu endikasyon için klinik çalışmalarda başarısız olmuştur. ⓘ

Toplum ve kültür

Jenerik isimler

Klomipramin, ilacın İngilizce ve Fransızca jenerik adı ve INN, BAN ve DCF iken, klomipramin hidroklorür USAN, USP, BANM ve JAN'dır. Clomipramina İspanyolca, Portekizce ve İtalyanca'daki jenerik adı ve DCIT iken, clomipramin Almanca'daki jenerik adı ve clomipraminum Latince'deki jenerik adıdır. ⓘ

Marka isimleri

Klomipramin, dünya genelinde sırasıyla insanlarda ve hayvanlarda kullanılmak üzere Anafranil ve Clomicalm markaları altında pazarlanmaktadır. ⓘ

Veterinerlik kullanımları

ABD'de klomipramin sadece Clomicalm markası altında satıldığı köpeklerde ayrılık anksiyetesini tedavi etmek için ruhsatlıdır. Kedi ve köpeklerde obsesif kompulsif bozuklukların tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır. Köpeklerde, kuyruk kovalamayı tedavi etmede fluoksetine benzer etkinlik göstermiştir. Köpeklerde bazı kanıtlar gürültü fobisinin tedavisinde etkinliğini göstermektedir. ⓘ

Klomipramin ayrıca kedilerde idrar püskürtme tedavisinde de etkinlik göstermiştir. İdrar püskürtme/işaretleme davranışını azaltmak için klomipraminin kediler üzerindeki etkileri üzerine çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Dört haftalık bir deneme süresinde bu davranışı %75'e kadar azaltabildiği gösterilmiştir. ⓘ