Finasterid

Finasterid ⓘ

Klinik veriler
Ticari isimler	Proscar, Propecia, Finide, diğerleri
Diğer isimler	MK-906; YM-152; L-652,931; 17β-(N-tert-Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-one; N-(1,1-Dimethylethyl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-carboxamide
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a698016
Lisans verileri	US DailyMed: Finasteride
Hamilelik Kategori	AU: X (Yüksek risk)
Güzergahları YÖNETİM	Ağızdan
İlaç sınıfı	5α-Redüktaz inhibitörü
ATC kodu	G04CB01 (WHO) D11AX10 (WHO)
Yasal statü
Yasal statü	AU: S4 (Sadece reçete ile) CA: ℞-sadece BIRLEŞIK KRALLIK: POM (Sadece reçete ile) ABD: ℞-sadece
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	65%
Protein bağlama	90%
Metabolizma	Karaciğer (CYP3A4, ALDH)
Eliminasyon yarı ömrü	Yetişkinler için: 5-6 saat Yaşlılar: >8 saat
Boşaltım	Dışkı: 57% İdrar: %40
Tanımlayıcılar
IUPAC adı (1S,3aS,3bS,5aR,9aR,9bS,11aS)-N-tert-butyl-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide
CAS Numarası	98319-26-7
PubChem CID	57363
IUPHAR/BPS	6818
DrugBank	DB01216
ChemSpider	51714
UNII	57GNO57U7G
KEGG	D00321
ChEBI	CHEBI:5062
ChEMBL	ChEMBL710
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C23H36N2O2
Molar kütle	372.553 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü
GÜLÜMSEMELER O=C(NC(C)(C)C)[C@@H]2[C@]1(CC[C@H]3[C@H]([C@@H]1CC2)CC[C@H]4NC(=O)\C=C/[C@]34C)C
InChI InChI=1S/C23H36N2O2/c1-21(2,3)25-20(27)17-8-7-15-14-6-9-18-23(5,13-11-19(26)24-18)16(14)10-12-22(15,17)4/h11,13-18H,6-10,12H2,1-5H3,(H,24,26)(H,25,27)/t14-,15-,16-,17+,18+,22-,23+/m0/s1  Anahtar:DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N
(doğrulayın)

Diğerlerinin yanı sıra Proscar ve Propecia markaları altında satılan Finasteride, erkeklerde saç dökülmesi ve iyi huylu prostat hiperplazisini tedavi etmek için kullanılan bir ilaçtır. Ayrıca kadınlarda aşırı saç büyümesini tedavi etmek için ve transseksüel kadınlar için hormon tedavisinin bir parçası olarak da kullanılabilir. Ağız yoluyla alınır. ⓘ

Finasterid bir 5α-redüktaz inhibitörüdür ve bu nedenle bir antiandrojendir. Prostat bezi ve kafa derisi de dahil olmak üzere dihidrotestosteron (DHT) üretimini yaklaşık %70 oranında azaltarak çalışır. ⓘ

DHT'ye ek olarak, finasterid ayrıca allopregnanolone, androstanediol ve THDOC dahil olmak üzere çeşitli antikonvülsan nörosteroidlerin üretimini de engeller. ⓘ

Finasteridin yan etkileri nadirdir, ancak bazı erkeklerde cinsel işlev bozukluğu, depresyon ve göğüs büyümesi görülür. Bazı erkeklerde cinsel işlev bozukluğu ilacı bıraktıktan sonra da devam edebilir. Ayrıca bazı prostat kanseri türlerinin erken belirtilerini gizleyebilir. ⓘ

Finasterid 1984 yılında patentlenmiş ve 1992 yılında tıbbi kullanım için onaylanmıştır. Jenerik bir ilaç olarak mevcuttur. 2019 yılında, 8 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 86. ilaç olmuştur. ⓘ

Finasterid ⓘ
Kimyasal adı	N-(1,1-dimetiletil)-3-okso- (5α,17β)-4-azaandrost-1-en-17-karboksamid
Kimyasal formül	C23H36O2N2
Molekül ağırlığı	372.549 g/mol
CAS numarası	98319-26-7
ATC kodu	G04CB01
PubChem	194453
DrugBank	APRD00632
Biyoyararlanım	%63
Metabolizma	Hepatik
Eliminasyon yarı ömrü	erişkinde 6 saat yaşlıda 8 saat
Atılım	%57 feçes %39 idrarda metabolitleriyle
Gebelik kategorisi	X (doğum defektleri yapar çünkü antiandrojen!)
Yasal statü	Reçeteyle satılır.
Uygulama yolu	Oral
Kaynakça ve sorumluluk reddi

Finasterid, bir antiandrojen olup testosteronu dihidrotestosterona(DHT) çeviren tip2 5-alfa redüktaz enziminin inhibitörüdür. Düşük dozlarda benign prostat hiperplazisi (BPH) tedavisinde, yüksek dozlarda prostat kanseri tedavisinde kullanılır. Mayıs 2008'de yapılan bir çalışmanın sonuçlarına göre finasterid, prostat kanseri riskini %30 azaltmaktadır (aşağıya bakınız). BPH ilerlemesini durdurmak için doksazosin ile kombine olarak kullanılmaktadır. Ayrıca birçok ülkede androjenik alopesi yani erkek tipi kellik tedavisi için onayı bulunmaktadır. ⓘ

Finasterid ilk olarak 1992'de prostat büyümesini önleyici ilaç olarak 1 mg dozda Proscar® adıyla onaylanmıştır. 22 Aralık 1997'de FDA finasteridin erkek tipi kellik tedavisinde kullanımını da onaylamıştır. ⓘ

2005'te yapılan Prostat Kanseri Önleme Denemelerinde (PCPT) 5 mg dozda kullanıldığında prostat kanseri riskini %25 azalttığı gösterilmiştir. Ayrıca Gleason skoru artışı sağlamış ve prostat kanseri tanısında özgüllük ve seçicilğin artmasını sağlamıştır.2008'de yapılan bir çalışma prostat kanseri riskini %30 azalttığını göstermiştir. Biyopsiyle yapılan incelemelerde kanserli alanlarda gerileme olduğu gösterilmişir.Ayrıca High-Grade prostat kanseri riskini artırmamaktadır. ⓘ

Kullananların yaklaşık %1'inde gözlenen yan etkiler şunlardır: erektil disfonksiyon, daha az sıklıkla jinekomasti. (meme bezi büyümesi).[1] 24 Temmuz 2008 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi. Tedavi kesildiğinde yan etkiler de durmaktadır. ⓘ

Tıbbi kullanımları

Finasterid, prostat büyümesi olan erkeklerde semptomatik benign prostat hiperplazisinin (BPH) tedavisinde ve erkeklerde erkek tipi saç dökülmesinin (androgenetik alopesi) tedavisinde endikedir. ⓘ

Büyümüş prostat

Doktorlar bazen gayri resmi olarak prostat büyümesi olarak bilinen iyi huylu prostat hiperplazisinin (BPH) tedavisi için finasterid reçete ederler. Finasterid, idrar yapma zorluğu, gece idrar yapmak için kalkma, idrarın başlangıcında ve sonunda tereddüt ve idrar akışında azalma gibi BPH ile ilişkili semptomları iyileştirebilir. Tamsulosin gibi alfa-1 blokerlere göre daha az semptomatik rahatlama sağlar ve semptomatik rahatlama daha yavaş başlar (tedavinin terapötik sonuçlarını belirlemek için finasterid ile altı ay veya daha uzun süreli tedavi gerekebilir). Semptomatik faydalar esas olarak prostat hacmi > 40 cm³ olanlarda görülür. Uzun süreli çalışmalarda finasterid akut üriner retansiyon riskini (4 yılda -%57) ve ameliyat ihtiyacını (4 yılda -%54) azaltırken alfa-1 inhibitörleri azaltmaz. İlaç kesilirse, herhangi bir terapötik fayda yaklaşık 6-8 ay içinde tersine döner. ⓘ

Saç derisi dökülmesi

Finasterid aynı zamanda erkeklerde erkek tipi kellik (androjenik alopesi) tedavisinde de kullanılır ve bu durum Kafkas erkeklerinin %80'inde görülür. Amerika Birleşik Devletleri'nde finasterid ve minoksidil, 2017 itibariyle erkek tipi saç dökülmesinin tedavisi için FDA onaylı iki ilaçtır. Finasterid ile tedavi saç dökülmesini daha da yavaşlatır ve altı aylık tedaviden sonra saç dökülmesinde yaklaşık %30 iyileşme sağlar ve ilaç alındığı sürece etkinlik devam eder. Finasterid kullanımı kafa derisi ve serum DHT seviyelerinde azalmaya yol açar; kafa derisi DHT seviyelerini düşürerek, finasterid saç folikülünün minyatürizasyonunu inhibe ederek ve bazen tersine çevirerek anajen fazdaki terminal kılların miktarını koruyabilir veya artırabilir. Finasterid en çok tepe bölgesinde etkilidir ancak kafa derisinin tüm bölgelerindeki saç dökülmesini azaltabilir. Finasterid kadınlarda saç dökülmesi için de test edilmiştir; ancak sonuçlar plasebodan daha iyi olmamıştır. Finasterid, kafa derisi saç dökülmesinin tedavisinde dutasteride göre daha az etkilidir. ⓘ

Prostat kanseri

55 yaşın üzerindeki erkeklerde finasterid düşük dereceli prostat kanseri riskini azaltır ancak yüksek dereceli prostat kanseri riskini artırabilir ve genel sağkalım üzerinde etkisi yoktur. ⓘ

2010 yılında yapılan bir incelemede, 5α-redüktaz inhibitörü ile prostat kanseri riskinde %25 azalma tespit edilmiştir. Prostat Kanseri Önleme Çalışması'nın 10 yıllık katılımcılarının Medicare talepleri üzerine yapılan bir takip çalışması, prostat kanserindeki azalmanın tedavinin kesilmesinden sonra bile korunduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, 5α-redüktaz inhibitörlerinin prostat kanserinin bazı nadir ancak agresif formlarının gelişme riskini artırdığı bulunmuştur (%27 risk artışı), ancak tüm çalışmalar bunu gözlemlememiştir. Prostat kanseri olan kişilerde 5-α-redüktaz inhibitörünün sağkalım üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamıştır. ⓘ

Aşırı saç büyümesi

Finasteridin kadınlarda hirsutizm (aşırı yüz ve/veya vücut kıllanması) tedavisinde etkili olduğu bulunmuştur. Persistan adrenarş sendromuna bağlı hiperandrojenizmi olan 89 kadın üzerinde yapılan bir çalışmada, finasterid 2 yıllık tedaviden sonra yüzdeki hirsutizmde %93 ve bedensel hirsutizmde %73 azalma sağlamıştır. Hirsutizm için finasterid kullanan diğer çalışmalar da bunun açıkça etkili olduğunu bulmuştur. ⓘ

Transgender hormon tedavisi

Finasterid bazen antiandrojenik etkileri nedeniyle transseksüel kadınlar için hormon replasman tedavisinde bir tür östrojen ile birlikte kullanılır. Bununla birlikte, bu amaçla finasterid kullanımına ilişkin çok az klinik araştırma yapılmıştır ve güvenlik veya etkinliğe ilişkin kanıtlar sınırlıdır. Ayrıca, finasterid transseksüel kadınlara reçete edilirken dikkatli olunması önerilmektedir, çünkü finasterid depresyon, anksiyete ve intihar düşüncesi gibi yan etkilerle ilişkili olabilir, bu semptomlar özellikle transseksüel popülasyonda ve halihazırda yüksek risk altında olan diğerlerinde yaygındır. ⓘ

Yan etkiler

2010 yılında BPH için yapılan bir Cochrane incelemesi, ortalama yaşı 62,4 olan erkeklerde yan etkilerin "nadir olduğunu; yine de finasterid kullanan erkeklerin plaseboya kıyasla iktidarsızlık, erektil disfonksiyon, libido azalması ve ejakülasyon bozukluğu açısından daha yüksek risk altında olduğunu" ortaya koymuştur. 2016 itibariyle yeni kanıtlar, bozulmuş nörosteroid üretimi ile birlikte bu etkilerin finasterid kullanımı durdurulduktan sonra da devam edebileceğini göstermiştir. ⓘ

Finasterid hamilelikte kontrendikedir. Gıda ve İlaç İdaresi, kan veya plazma bağışının son finasterid dozunun alınmasından sonra en az bir ay ertelenmesini tavsiye etmektedir. ⓘ

FDA, 5α-redüktaz inhibitörlerine, BPH tedavisi prostat kanseri gelişimini maskeleyebilecek PSA'yı (prostat spesifik antijen) düşürdüğünden, yüksek dereceli prostat kanseri riskinin artmasıyla ilgili bir uyarı eklemiştir. Finasterid 5 mg için yapılan klinik çalışmalarda genel erkek meme kanseri insidansı artmamış olsa da, kullanımıyla ilişkili olarak pazarlama sonrası meme kanseri raporları vardır, ancak mevcut kanıtlar finasterid ile bu kanserler arasında nedensel bir ilişki olup olmadığı konusunda netlik sağlamamaktadır. 2018 yılında yapılan bir meta-analizde 5α-redüktaz inhibitörlerinin meme kanseri riskini artırmadığı bulunmuştur. Bazı erkeklerde finasterid kullanımını takiben jinekomasti (meme gelişimi veya büyümesi) gelişir. 5α-redüktaz inhibitörleri ile jinekomasti riski yaklaşık %1,5 ile düşüktür. Depresif semptomlar ve intihar eğilimi bildirilmiştir. ⓘ

a) Memelerde büyüme

b) Kalçada yağ toplanması ve kilo artışı

c) Sperm sayısının azalması ve kısırlık

d) Meme kanserine meyil

e) Kadınlarla cinsel ilişki kurmada zorluk

f) Bacaklarda kalınlaşma

g) Ruhsal sorunlar

h) Kilo alma ve yağlanma ⓘ

Cinsel yan etkiler

Finasterid kullanımı erektil disfonksiyon, libido azalması ve ejakülatör disfonksiyon dahil olmak üzere cinsel işlev bozukluğu riskinde artış ile ilişkilidir. Finasterid ve dutasteridin cinsel yan etkileri, daha düşük yaşam kalitesi ve yakın bir ilişkiyi sürdürme yeteneği ile bağlantılıdır ve ilişkilerde strese neden olabilir. ⓘ

Finasteridin yan etki profilleri saç dökülmesi ve BPH endikasyonları için biraz farklıdır. ⓘ

Androgenetik alopesi (erkeklerde saç dökülmesi) için finasterid

Saç dökülmesi için alınan finasteridin en yaygın yan etkileri şunlardır: cinsel dürtüde azalma, erektil disfonksiyon ve meni miktarında azalma. ⓘ

Buna ek olarak, finasteridin ilacı bıraktıktan sonra da devam eden cinsel sorunlara neden olduğu vaka raporlarında bildirilmiştir. FDA etiketinde 2012 yılında yapılan bir güncellemede, cinsel dürtüde azalma, boşalma sorunları ve ilacı bıraktıktan sonra da devam eden ereksiyon güçlüğü raporları kaydedilmiştir. Güncellemede ayrıca testis ağrısı ve "erkek kısırlığı ve/veya düşük meni kalitesi" raporlarına da atıfta bulunulmuştur. ⓘ

BPH için Finasterid

BPH için finasteridin en yaygın olumsuz cinsel etkileri şunlardır: ereksiyon olma veya ereksiyonu sürdürmede sorun, cinsel dürtüde azalma, ejakülat hacminde azalma ve ejakülasyon bozuklukları. ⓘ

2010 yılında yapılan bir Cochrane incelemesi, BPH için finasterid kullanan erkeklerin (ortalama yaş 62,4) tedavinin ilk yılında iktidarsızlık, erektil disfonksiyon, libido azalması ve ejakülasyon bozukluğu açısından artmış risk altında olduğunu ortaya koymuştur. Oranlar 2-4 yıl sonra plasebodan farksız hale gelmiş ve bu yan etkiler genellikle zamanla iyileşmiştir. ⓘ

Uzun vadeli

Finasterid, erkeklerin bir alt kümesinde kalıcı olumsuz cinsel, nörolojik ve fiziksel etkilere neden olabilir. 2019 yılında yapılan bir metastaz çalışması, finasteridin yan etkilerinin tersine çevrilebilirliğine ilişkin literatürü incelemiştir. Yan etkilerin tamamen geri döndürülebilir olduğunu gösteren üç çalışma ve geri döndürülemez yan etkileri olan hastaları tanımlayan on bir çalışma tespit edilmiştir. Bulgular en çok, kohortun %1,4'ünün kalıcı ED geliştirdiği yaklaşık 12.000 hastanın retrospektif bir incelemesinde ikna ediciydi. ⓘ

Finasterid sonrası sendrom

ABD ve Kanada'da kalıcı cinsel yan etkilerden endişe duyan erkekler "saç dökülmesi veya prostat büyümesi için finasterid kullanan erkeklerde devam edebilen cinsel, nörolojik, hormonal ve psikolojik yan etkilerle karakterize olduğunu söyledikleri 'post-finasterid sendromu' ifadesini ortaya atmışlardır". 2016 yılı itibariyle Merck, finasterid ile tedavinin kesilmesinin ardından kalıcı cinsel yan etkiler yaşadıklarını iddia eden müşteriler tarafından açılan yaklaşık 1.370 ürün sorumluluğu davasında davalı konumundaydı. ⓘ

The BMJ'de 2019 yılında yayınlanan bir başyazıda finasterid sonrası sendrom "kötü tanımlanmış ve tartışmalı" olarak nitelendirilmiştir. Morgellons sendromu veya çoklu kimyasal duyarlılık gibi kendi kendine teşhis edilen diğer "gizemli sendromlar" ile ortak özelliklere sahiptir. Önerilen sendromun altında yatan bilinen bir biyolojik mekanizma yoktur ve görülme sıklığı da belirsizdir. Net tanı kriterlerinin olmaması ve farklı sağlık hizmetleri ortamlarındaki değişken raporlama oranı, sorunun değerlendirilmesini zorlaştırmaktadır. ⓘ

Finasterid sonrası sendromun kendi kendine bildirilen semptomları arasında penil atrofi ve doku değişiklikleri, ejakülat hacmi ve kalitesinde azalma, libido kaybı, erektil disfonksiyon, penil hassasiyet kaybı, orgazm hissinde azalma, kuru cilt, metabolik değişiklikler, kas ve güç kaybı, jinekomasti, depresyon, anksiyete, panik atak, uykusuzluk, anhedoni, konsantrasyon sorunları, hafıza bozukluğu ve intihar düşüncesi yer almaktadır. Bir meta-analiz, finasterid kullanımı ile bırakma sonrası depresyon, intihar düşüncesi ve cinsel işlev bozukluğu arasında anlamlı bir ilişki bulmuştur, ancak kanıt kalitesi sınırlıdır. ⓘ

Davacılar finasteridin etkileri konusunda Merck'e karşı binden fazla dava açmıştır. Davaların çoğu, Merck'in 4,3 milyon ABD doları tutarında toplu bir ödeme yaptığı 2018 yılına kadar sonuçlandırılmıştır. Eylül 2019 itibariyle, Amerika Birleşik Devletleri'nde 25 dava devam etmektedir. ⓘ

2019 yılında Reuters, mahkeme belgelerindeki hatalı redaksiyonların, davacıların Merck'in orijinal klinik çalışmalarında kalıcı yan etkileri bildiği ancak bunları uyarı etiketlerinde açıklamamayı tercih ettiği iddialarını ortaya çıkardığını bildirdi. ⓘ

Aşırı doz

Finasterid insanlarda 400 mg'a kadar tek dozlarda ve üç ay boyunca 80 mg/gün'e kadar sürekli dozlarda çalışılmış ve herhangi bir yan etki gözlenmemiştir. Finasterid doz aşımı için önerilen spesifik bir antidot yoktur. ⓘ

Etkileşimler

Finasterid ile sınırlı sayıda ilaç arasında önemli bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir. ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

Finasterid bir 5α-redüktaz inhibitörüdür. Özellikle enzimin tip II ve III izoformlarının seçici bir inhibitörüdür. Finasterid, 5α-redüktazın bu iki izozimini inhibe ederek, prostat bezi, deri ve saç folikülleri gibi vücuttaki belirli dokularda öncüsü testosterondan güçlü androjen dihidrotestosteron (DHT) oluşumunu azaltır. Bu nedenle, finasterid bir tür antiandrojen veya daha spesifik olarak bir androjen sentezi inhibitörüdür. Bununla birlikte, bazı yazarlar finasteridi bir "antiandrojen" olarak tanımlamazlar, bu terim daha spesifik olarak androjen reseptörünün antagonistlerini ifade edebilir. ⓘ

Finasterid, 5 mg/gün oral dozaj ile dolaşımdaki DHT seviyelerinin yaklaşık %65 ila 70 oranında ve 1 veya 5 mg/gün oral dozaj ile prostat bezindeki DHT seviyelerinin %80 ila 90 oranında azalmasına neden olur. Buna paralel olarak, dolaşımdaki testosteron seviyeleri yaklaşık %10 artarken, prostat bezindeki yerel testosteron konsantrasyonları yaklaşık 7 kat ve saç foliküllerindeki yerel testosteron seviyeleri yaklaşık %27 ila 53 oranında artar. Sadece 0,2 mg/gün'lük bir oral finasterid dozajının DHT seviyelerinde maksimuma yakın bir baskılama sağladığı bulunmuştur (5 mg/gün için %72,2'ye karşılık 0,2 mg/gün için %68,6). Finasterid DHT üretimini tamamen baskılamaz çünkü 5α-redüktaz tip I izoenzimi üzerinde önemli inhibitör etkileri yoktur, tip I için tip II'ye kıyasla 100 kattan fazla daha az inhibitör gücü vardır (sırasıyla IC₅₀ = 313 nM ve 11 nM). Bu, tüm vücuttaki DHT seviyelerini %99'dan fazla azaltabilen dutasterid gibi 5α-redüktazın üç izoenziminin de inhibitörlerinin aksine bir durumdur. Finasteridin 5α-redüktazı inhibe etmesinin yanı sıra 5β-redüktazı (AKR1D1) da rekabetçi bir şekilde inhibe ettiği bulunmuştur. Bununla birlikte, enzime olan afinitesi 5α-redüktazdan önemli ölçüde daha azdır (5α-redüktaz tip I'den bir büyüklük sırası daha az) ve bu nedenle klinik öneme sahip olması muhtemel değildir. ⓘ

2012 itibariyle, 5α-redüktazın farklı izozimlerinin hangi dokularda ifade edildiği tam olarak net değildir. Bunun nedeni, farklı araştırmacıların farklı reaktifler, yöntemler ve incelenen dokularla farklı sonuçlar elde etmiş olmasıdır. Bununla birlikte, 5α-redüktazın farklı izozimlerinin, diğerlerinin yanı sıra prostat bezi, seminal veziküller, testisler, epididimitler, deri, saç folikülleri, karaciğer, böbrekler ve beyin dahil olmak üzere önemli dokularla geniş ölçüde ifade edildiği görülmektedir. ⓘ

Finasterid, 5α-redüktazı inhibe ederek ve böylece DHT üretimini önleyerek prostat bezi ve kafa derisi gibi dokularda androjen sinyalini azaltır. Prostatta bu, BPH'yi iyileştiren ve prostat kanseri riskini azaltan prostat hacmini azaltır. Finasterid, iyi huylu prostat hiperplazisi olan erkeklerde prostat hacmini %20 ila 30 oranında azaltır. 5α-redüktazın inhibisyonu ayrıca epididim ağırlığını azaltır ve epididimdeki spermatozoanın hareketliliğini ve normal morfolojisini azaltır. ⓘ

3α-androstanediol (DHT'den türetilir) ve allopregnanolon (progesterondan türetilir) gibi nörosteroidler beyindeki GABAA reseptörünü aktive eder; finasterid nörosteroid oluşumunu engellediği için nörosteroidogenez inhibitörü olarak işlev görür ve GABAA aktivitesinin azalmasına katkıda bulunabilir. Bu nörosteroidler tarafından GABAA reseptör aktivasyonunun azaltılması depresyon, anksiyete ve cinsel işlev bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ

Farmakokinetik

Finasteridin ortalama oral biyoyararlanımı yaklaşık %65'tir. Finasteridin emilimi gıdalardan etkilenmez. Kararlı durumda 1 mg/gün finasterid ile ortalama pik finasterid konsantrasyonu 9,2 ng/mL (25 nmol/L) olmuştur. Buna karşılık, 5 mg'lık tek bir finasterid dozunu takiben, ortalama finasterid pik seviyeleri 37 ng/mL (99 nmol/L) olmuş ve plazma konsantrasyonları 2,5 haftalık sürekli günlük uygulamayı takiben %47 ila 54 oranında artmıştır. Finasteridin dağılım hacmi 76 L'dir ve plazma proteinlerine bağlanma oranı %90'dır. İlacın kan-beyin bariyerini geçtiği, semendeki düzeylerinin ise saptanamaz olduğu bulunmuştur. ⓘ

Finasterid karaciğerde önce CYP3A4 aracılığıyla hidroksilasyon ve daha sonra aldehit dehidrojenaz ile yoğun bir şekilde metabolize edilir. Tert-butil yan zincirli monohidroksile ve monokarboksilik asit metabolitleri olmak üzere iki ana metaboliti vardır. Bu metabolitler finasteridin 5α-redüktaz üzerindeki inhibitör aktivitesinin yaklaşık %20'sini gösterir. Bu nedenle, finasteridin metabolitleri özellikle aktif değildir. İlacın terminal yarılanma ömrü yetişkin erkeklerde (18-60 yaş) 5 ila 6 saat, yaşlı erkeklerde (70 yaş üstü) ise 8 saat veya daha fazladır. Metabolitlerinin %57'si dışkıda ve %40'ı idrarda atılır. ⓘ

Kimya

17β-(N-tert-butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-one olarak da bilinen Finasteride, sentetik bir androstan steroid ve 4-azasteroiddir. Testosteron ve DHT gibi androjen steroid hormonlarının bir analoğudur. Konjuge olmayan bir steroid olarak finasterid oldukça lipofilik bir bileşiktir. ⓘ

Tarihçe

1942 yılında James Hamilton, ergenlik öncesi kastrasyonun olgun erkeklerde daha sonra erkek tipi kellik gelişimini önlediğini gözlemlemiştir. 1974 yılında New York Cornell Tıp Fakültesi'nden Julianne Imperato-McGinley doğum kusurları üzerine bir konferansa katıldı. Karayipler'de doğumda cinsel açıdan belirsiz görünen ve başlangıçta kız olarak yetiştirilen, ancak ergenliğin başlangıcından sonra dış erkek cinsel organları ve diğer erkeksi özellikleri gelişen bir grup interseks çocuk hakkında rapor verdi. Bu çocuklar, ergenliğe kadar kız olarak yetiştirilmelerine rağmen, genellikle heteroseksüeldi ve yerel toplulukları tarafından İspanyolca'da "on iki yaşında penis" anlamına gelen "Guevedoces" olarak adlandırıldı. Araştırma grubu, bu çocukların 5α-redüktaz enzimi ve erkeklik hormonu dihidrotestosteron (DHT) eksikliğine neden olan ve erkek cinsel gelişimindeki anormalliklerin arkasındaki etiyoloji olduğu tespit edilen genetik bir mutasyonu paylaştığını buldu. Olgunlaştıklarında bu bireylerin prostatlarının daha küçük ve gelişmemiş olduğu ve ayrıca erkek tipi kellik görülmediği gözlemlenmiştir. ⓘ

1975 yılında Imperato-McGinley'in sunumunun kopyaları, o sırada Merck'in temel araştırma şefi olarak görev yapan P. Roy Vagelos tarafından görüldü. Azalan DHT seviyelerinin daha küçük prostatların gelişmesine yol açtığı fikri ilgisini çekti. Dr. Vagelos daha sonra iyi huylu prostat hiperplazisi olan yaşlı erkekleri tedavi etmek için bu çocuklarda bulunan durumu taklit edebilecek bir ilaç yaratmaya çalıştı. ⓘ

Finasterid, MK-906 kod adı altında Merck tarafından geliştirildi. Kimyager Gary Rasmusson ve biyolog Jerry Brooks liderliğindeki bir ekip, moleküler tasarım, test ve yeniden tasarımın yinelemeli bir sürecini kullanarak geçiş durumu inhibitörlerine dayalı potansiyel 5α-redüktaz inhibitörleri geliştirdi. 1992 yılında finasterid (5 mg) BPH tedavisi için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylandı ve Merck tarafından Proscar markası altında pazarlandı. Rasmusson ve Brooks, finasterid üzerindeki çalışmaları nedeniyle 1993 yılında IPO'nun "Yılın Mucidi" ödülüne layık görüldü. 1997 yılında Merck, Propecia markası altında pazarlanan erkek tipi saç dökülmesinin tedavisi için ikinci bir finasterid (1 mg) endikasyonu için FDA onayı almayı başardı. Bu, piyasaya sürülen ilk 5α-redüktaz inhibitörüydü ve bunu 2001 yılında dutasterid takip etti. Kadınlarda hirsutizm tedavisinde finasterid ile ilgili ilk çalışma 1994 yılında yayınlanmıştır. ⓘ

Toplum ve kültür

Jenerik isimler

Finasterid ilacın jenerik adı ve INN, USAN, BAN ve JAN, finastéride ise DCF'sidir. Ayrıca eski geliştirme kod adları MK-906, YM-152 ve L-652,931 ile de bilinir. ⓘ

Marka isimleri

Finasterid öncelikle saç dökülmesi için Propecia ve BPH için Proscar markaları altında pazarlanmaktadır ve her ikisi de Merck & Co. şirketinin ürünleridir. Propecia'da 1 mg, Proscar'da ise 5 mg finasterid bulunmaktadır. Merck'in BPH tedavisi için finasterid patenti Haziran 2006'da sona ermiştir. Merck, finasteridin saç dökülmesini tedavi etmek için kullanımı için ayrı bir patent almıştır ve bu patentin süresi Kasım 2013'te dolmuştur. Finasterid ayrıca dünya çapında çeşitli diğer marka isimleri altında pazarlanmaktadır. ⓘ

Atletizm

• Finasterid bayanlar için endike değildir.
• Finasterid'in gebelik kategorisi X'tir çünkü doğum defektleri sebebidir. Özellikle erkek fetus gelişimini olumsuz etkilemektedir. Ciltten emilimi de olabileceği için bayanların ilaca dokunmaları bile önlenmelidir.
• Finasteridin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, bu yüzden emziren kadınlarda alınması önerilmez.
• Finasterid erkek semenine geçebilmektedir ama Merck® bunun çok da önemli olmadığını söylemektedir.
• Finasterid depresyonla ilişkilendirilmiştir İlaç aynı zamanda allopregnanolon (potent endojen GABA-A reseptör modulatörü) düzeylerini azaltmaktadır.
• Birçok spor organizasyonu finasterid kullanımını yasaklamıştır çünkü bu ilaç doping olarak alınan steroid düzeylerini maskelemektedir! 2005 itibarıyla, finasterid Dünya Anti-Doping Ajansı yasak listesine alınmıştır. Şu ana dek finasterid kullanımı nedeniyle yasaklanmış sporcular şunlardır: atletler Zach Lund, Sebastien Gattuso, buz hokeyi kalecisi Jose Theodore
• Finasterid'in cinsel davranışlara etkisi olup olmadığı İsveç Medikal ürünler Ajansı tarafından araştırılmaktadır. ⓘ

Dünya Anti-Doping Ajansı 2005-2009 yılları arasında finasteridi yasaklamıştır çünkü ilacın steroid kötüye kullanımını maskelemek için kullanılabileceği keşfedilmiştir. Test yöntemlerindeki gelişmelerin yasağı gereksiz hale getirmesinin ardından 1 Ocak 2009'dan itibaren listeden çıkarılmıştır. Finasterid kullanan ve uluslararası yarışmalardan men edilen sporcular arasında iskelet yarışçısı Zach Lund, kızakçı Sebastien Gattuso, futbolcu Romário ve buz hokeyi kalecisi José Théodore bulunmaktadır. ⓘ

Çeşitli

ABD Gıda ve İlaç İdaresi, kan veya plazma bağışının son finasterid dozunun alınmasından sonra en az bir ay ertelenmesini tavsiye etmektedir. Birleşik Krallık'ta da bir aylık bir erteleme süresi vardır. ⓘ

Amerika Birleşik Devletleri Başkanı Donald Trump'ın eski kişisel doktoru Harold Bornstein, 2017 yılında Trump'ın saç büyümesini teşvik etmek için finasterid kullandığını belirtmiştir. ⓘ

Araştırma

Ön araştırmalar, topikal finasteridin saç dökülmesi tedavisinde etkili olabileceğini düşündürmektedir. Topikal finasterid, oral preparat gibi, serum DHT'sini azaltır. ⓘ

DHT aknenin nedeni olabilir ve 5α-redüktaz inhibitörleri bu durumun tedavisinde etkili olabilir. Küçük bir retrospektif çalışma, finasteridin normal testosteron seviyesine sahip kadınlarda akne tedavisinde etkili olduğunu bildirmiştir. Randomize kontrollü bir çalışmada, yüksek androjen seviyesine sahip kadınlarda akne tedavisinde finasteridin flutamid veya etinilestradiol/siproteron asetat doğum kontrol hapından daha az etkili olduğu bulunmuştur. ⓘ

Androjenler ve östrojenler hidradenitis suppurativanın (akne inversa) nedenine dahil olabilir. İki vaka serisinde finasteridin kızlarda ve kadınlarda hidradenitis suppurativa tedavisinde etkili olduğu bildirilmiştir. ⓘ

Finasterid ve diğer antiandrojenler obsesif kompulsif bozukluğun tedavisinde faydalı olabilir, ancak daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. ⓘ

Saç kaybı tedavisinde kullanımı

Hafif ve orta derecede saç kaybı olan erkeklerle yapılan 5 yıllık bir çalışmada, Propecia® (finasterid 1 mg) ile tedavi edilen deneklerin %48'inde saç büyümesi olduğu, %42'sinde yeni saç kaybı olmadığı saptanmıştır. Propecia yalnızca sürekli kullanımda etkilidir,tedavi bırakılırsa 6-12 ay içinde ilaca bazı saç folikül düzelmeleri kaybolur. Minoksidil gibi bu da özellikle kafanın en tepe merkez bölgesinde etkisini maksimum olarak gösterir. b ⓘ

Bazı kullanıcılar maddi tasarruf sağlama umuduyla Propecia yerine Proscar® satın alırlar ve Propecia®'ya benzemesi için tabletleri üç ila beş parçaya bölerler. Eğer evde gebe bir kadın varsa bu çok zararlı bir eylemdir çünkü erkek fetusta ufak derişimlerde bile doğum defektlerine yol açmaktadır! Özellikle erkek genital sistem gelişimini olumsuz etkilemektedir. Gebeler ilaçtan havaya saçılan tozdan bile uzak tutulmalıdırlar! ⓘ

Propecia®'nın bayanlarda saç kaybını önelemede bir yararlılığı gösterilmemiştir. Ama ilacın üreticileri ilacın östrojenin azalıp testosteron salınımının arttığı postmenopozal bayanlarda etkili olabileceğini savunmaktadırlar. Postmenopozal bayanlara birçok doktor tarafından yazılmakta olan bu ilaç, bayanın hamile kalabilme olasılığı olduğunda asla yazılmamalıdır! ⓘ

Ayrıntılı etki mekanizması

DHT, testosteron türevi bir hormon olup saç folüküllerinde bozulmaya ve erkek tipi kelliğe yol açtığı gösterilmiştir. DHT, tıpkı testosteron gibi bir steroid hormondur ama androjen almaçlarına daha yüksek affinite göstermektedir. Bundan dolayı testosteronun DHT'ye dönüşmesinin erkek tipi kelliği tetiklediği bilinmektedir. Ancak erkekte saçın dökülmesine neden olan tek faktör DHT değildir. Testosteron ve dehidroandrosteron gibi diğer androjen hormonlar da erkeklerde saçı dökmektedir fakat içlerinde saçı en çok dejenere eden DHT olduğu için saçın dökülmesine yol açan tek hormon DHT sanılmaktadır. Bu yüzden DHT'yi belli oranda azaltan finasterid'in saça olan etkisi sınırlıdır. Diğer 5 alfa redüktaz inhibitörleri gibi finasterid'in de etki sahası vertex bölgesi ile sınırlıdır. ⓘ

DHT'nin saça ne şekilde zarar verdiği bilinmemekle birlikte, DHT'nin saç folikül hücrelerinin sitoplazmalarında androjen reseptörlerine bağlandığı gösterilmiştir. Oluşan reseptör-hormon dimeri daha sonra çekirdeğe giderek saç proteinlerini sentezleyen genlerin ekspresyonunu baskılamaktadır. (Şubat 2007) ⓘ

Oysa, DHT beyin işlevleri için de önemlidir, ayrıca testis, prostat, kas dokusu gelişiminde de payı büyüktür. DHT fiziksel güçten, cinsel güçten ve pozitif konsantrasyondan sorumludur. Araştırmalara göre DHT, ruh ve beyin sağlığı açısından da öneme sahiptir. Finasterid, DHT'yi tamamen yok etmediğinden net bir tehdit oluşturmaz erkekler için ancak kimi erkekler, zamanla finasterid'den çok olumsuz olarak etkilenebilmektedir. ⓘ

• Finasterid içeren diğer ilaçlar kan testosteron düzeylerini yükseltmektedir, çünkü testosteronun DHT'ye dönüşümü azalmaktadır.Serumda sürekli testosteron yüksekliği olumsuz etkilere yol açabilir.
• Ayrıca yapay olarak düşürülen DHT derişimleri de bazı istenmeyen sorunlara yol açabilmektedir. DHT bir östrojen antagonistidir. Erkekler de böbreküstü bezleri ile östrojen üretmektedirler, ama bu bayan ovaryumlarında üretilenin onda biri kadardır. DHT'nin azalması ile erkeklerde östrojenin etkisi artarak jinekomasti gelişebilir.
• Östrojen yağ ile DHT ise kas ile alakalıdır genelde. DHT'nin azalması ile artan östrojen zamanla kilo almaya ve metobolik yağlanmaya neden olabilir.Çünkü daha çok östrojen daha çok yağ, daha çok yağ ise daha çok östrojen demektir.Östrojen'i dengeleyen ve azaltarak kas kütlesi-yağ kütlesi dengesini koruyan DHT artık azaldığından, erkek vücudu östrojen'e karşı savunmasız kalmıştır bir anlamda.
• Finasterid ve dutasterid BPH tedavisi için geliştirilmiş olmakla birlikte, bazı araştırmacılar finasteridin genç insanlarda kullanımının prostatı olumsuz etkileyebileceğini söylemektedirler. Bir araştırmacı, Patrick Arnold, diyor ki “Yaşlı adamlarda sık gördüğümüz östrojen/androjen oranı BPH'ın gerçek nedenidir.”[Şubat 2007) ⓘ

DHT'NİN AZALMASININ YOL AÇTIĞI DİĞER ETKİLER

DHT, erkek vücudundaki en güçlü androjen hormondur. DHT temel olarak fetus döneminde cinsel organların oluşmasından ve beyinde erkeksi kimliğin oturmasından ve ergenlik çağında sekonder seks karakterlerinin (sakal, bıyık çıkması, ses kalınlaşması vs.) oluşumundan sorumludur. Ancak ergenlik döneminin sona ermesi ile DHT'nin görevi bitmemekte, gerek erkek beyninde, gerekse cinsel fonksiyonlar üzerinde etkisini bir ömür boyu sürdürmektedir. Yapılan araştırmalar, testosteron'un birçok dokuda DHT'ye dönüşmeden etki edemediğini ve testosteron'un etki sağlayabilmesi için 5 alfa redüktaz enzimi ile DHT'ye dönüşmesi gerektiğini ortaya koymaktadır. DHT, testosterona göre çok potent bir androjendir. Androjen reseptörlerine bağlanma oranı çok daha fazladır testosterona göre. Ayrıca testosteron, aramotase isimli bir enzimle belli oranda estrogen hormononuna dönerken DHT, hiçbir şekilde estrogene dönmez ve aromatase olmaz. Bu bağlamda, erkek metabolizmasında en güçlü erkeklik hormonu olduğu rahatlıkla söylenebilir. DHT, aynı zamanda estrogen'in istenmeyen yanetkilerine karşı da erkeği korur. ⓘ

DHT azaldığı zaman ortaya empotans (iktidarsızlık), libido azalması, sperm sayısında azalma, orgazmın tatmin ediciliğinde düşüş, meni hacminde azalma gibi yanetkiler çıkmaktadır. Her ne kadar bu yanetkilerin geri dönüşümlü olduğu söylense de, serum DHT oranları labortuar ortamında azaltılan hayvanların, dişileri hamile bırakma oranları son derece düşmüş ve ilişki sırasında süreklilik sağlayamamış ve ilişkiye konsantre olamamışlardır. ⓘ

Ergenlik dönemi sekonder seks karakterlerinin tam olarak oturması ile erkekte son bulmaktadır. Ancak sekonder seks karakterlerinin tam olarak oturması bazen 18 yaşını fazlası ile aşmakta ve 20 hatta 25 yaşına kadar süren bir zamana yayılmaktadır. Sakal ve bıyığın tam bir biçimde gür olarak çıkması, sesin tam olarak erkeksi ton alması, kas ve yağ kitlesinin tam olarak gelişmesi bazen uzun zamanlar almaktadır. Bu yüzden ergenlik dönemi takvim yaşından ziyade organik yaşla alakalı olan hormonal ve biyokimyasal bir süreçtir. Ne zaman biteceği kişiden kişiye farklılık gösterir. Kimi insanda 18 yaşında sona ererken kimi insanda 25 yaşına kadar sürebilir ergenliğin bitişi. ⓘ

Ergenliğin bitişinden önce DHT azalması

• DHT'nin yol açtığı erkeksi farklılaşma meydana gelmeyecektir. Sakal-bıyık ya hiç çıkmayacak ya da tam olarak gür biçimde çıkmayacak ve genç erkek ömür boyu seyrek sakallı/bıyıklı ya da köse olarak kalacaktır.
• Vücut kılları erkeksi bir biçimde çıkmayacak ya da çıktığı kadarı ile kalacaktır.
• Boy uzaması duracak ya da uzadığı kadarı ile kalacaktır. (Boy uzamasının durması ve kemiklerin enlemesine gelişmesi erkekte estrogen hormonunun görevidir)
• Ses kalınlaşmayacak ya da kalınlaştığı kadar veya çatallaşmış vaziyette kalacaktır.
• Yağ ve kas dokusunun dağılımı erişkin bir erkekteki gibi bir dağılım göstermeyecektir. ⓘ

DHT'NİN AZALTILMASININ GENEL YANETKİLERİ !!!

• Empotans (iktidarsızlık): Ereksiyon olamama ya da ereksiyonların ani şekilde kesilmesi. Kaliteli sertleşme sağlayamama
• Libido azalması: Karşı cinse karşı olan seksüel isteğin, cinsel içerikli rüyaların ve fantezi kurma olayının azalması veya yok olması.
• Sperm azalması: Sperm hareketliliğin ve doğurtganlık gücünün azalması. Bazı kişilerde geçici kısırlık dahi oluşabilmektedir.
• Cinsel konsantrasyonun azalması: DHT'nin azalmasının cinsel ilişki sırasındaki cinsel konsantrasyon üzerinde negatif etkide bulunduğu,hayvanlar üzerinde yapılan deneylerden ve insanların yanetki bildirimlerinden bilinmektedir. DHT'nin azalması ani cinsel isteksizliğe, cinsel ilişkiden alınan hazzın azalmasına veya konsantrasyonun tamamen kaybolmasına yol açabilmektedir.
• Boşalma bozuklukları: Meni hacminin azalması,renginin saydamlaşması veya kuru boşalma.
• Jinekomasti: Erkekte meme büyümesinin meydana gelmesi
• İlişki sırasında istenmeyen olaylar: İlişki sırasında ani ereksiyon kaybı, ani isteksizlik,ilişkiye konsantre olamama gibi yanetkilerdir.
• Orta kulak iltihabı: DHT, kulak içini tozdan, kirden ve bakterilerden koruyan buşon isimli maddenin salgılanmasından da sorumludur. Bu madde hiç salgılanmadığında ya da yeteri kadar salgılanmadığı zaman orta kulağa kadar ulaşan bakteri ve çeşitli mikroorganizmalar, orta ve hatta iç kulak iltihabına yol açabilmektedir. (Buşon maddesi halk arasında kulak kiri ya da sarı madde olarak adlandırılmaktadır.)
• Cilt kuruluğu ve cilt yaşlanması: Belli miktarda sebum salgısı sağlıklı bir cilt için çok gereklidir. Sebum salgısı DHT'nin kontrolü altındadır. DHT azaldığı ya da hiç olmadığı zaman, sebum salgılanamayacak ya da yetersiz düzeyde salgılanacak ve bu durum cilt kuruluğuna ve hatta nemsiz kalan cildin erkenden kırışıp yaşlanmasına yol açacaktır.
• Kas performansında/sertliğinde/gücünde azalma: Her ne kadar kas üstünde anabolik etkiyi sağlayan androjen testosteron olsa da, DHT'nin azaldığı ya da hiç olmadığı durumlarda kasların kıvrımlılığı, sertliği ve güçlülüğünün bariz bir biçimde azaldığı bilinen bir gerçektir. Testosteron'dan çok daha güçlü bir androjen hormon olan DHT'nin kasa olan olumlu etkisi, testosterondan az değildir ancak kasa olan faydası mekanizma açısından testosteron'dan daha farklıdır. ⓘ

DHT'NİN AZALTILMASININ YOL AÇTIĞI ESTROGEN (ÖSTROJEN) ARTIŞININ YOL AÇTIĞI YANETKİLER

DHT, aynı zamanda erkek metabolizmasını estrogen hormonunun oluşturabileceği yanetkilere karşı korur. Sistemde DHT azalınca, estrogen hormonu karşılıksız kalır ve dolaşımdaki miktarı çok fazla artabilir. Özellikle kilolu kişilerde bu durum çok daha fazla görülebilir. ⓘ