Tetrahidrokannabinol

Tetrahidrokanabinol
INN: dronabinol ⓘ

Klinik veriler
Ticari isimler	Marinol, Syndros
Diğer isimler	(6aR,10aR)-delta-9-Tetrahydrocannabinol; (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol; THC
Lisans verileri	ABD FDA: Dronabinol
Bağımlılık sorumluluk	8-10 (Nispeten düşük tolerans riski)
Güzergahları YÖNETİM	Oral, lokal/topikal, transdermal, dilaltı, inhale
ATC kodu	A04AD10 (WHO)
Yasal statü
Yasal statü	AU: Programlanmamış: ACT, Çizelge 8 (Kontrollü İlaç) CA: Planlanmamış DE: Dronabinol: Anlage III, Δ9-THC: II, diğer izomerler ve bunların stereokimyasal varyantları: I. (Kenevirin bir parçası olan THC için geçerli değildir, bu ayrı olarak düzenlenmiştir, bakınız Kenevir (uyuşturucu)) BIRLEŞIK KRALLIK: B Sınıfı ABD: Syndros olarak Çizelge II ve Marinol olarak Çizelge III
Farmakokinetik veriler
Biyoyararlanım	10-35 (inhalasyon), %6-20 (oral)
Protein bağlama	97–99%
Metabolizma	CYP2C tarafından çoğunlukla hepatik
Eliminasyon yarı ömrü	1,6-59 saat, 25-36 saat (oral yoldan uygulanan dronabinol)
Boşaltım	65-80 (dışkı), %20-35 (idrar) asit metabolitleri olarak
Tanımlayıcılar
IUPAC adı (6aR,10aR)-6,6,9-Trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-1-ol
CAS Numarası	1972-08-3
PubChem CID	16078
IUPHAR/BPS	2424
DrugBank	DB00470
ChemSpider	15266
UNII	7J8897W37S
ChEBI	CHEBI:66964
ChEMBL	ChEMBL465
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C21H30O2
Molar kütle	314,469 g-mol-1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü
Spesifik rotasyon	-152° (etanol)
Kaynama noktası	155-157°C @ 0,05mmHg, 157-160°C @ 0,05mmHg
Suda çözünürlük	0,0028 mg/mL (23 °C)
GÜLÜMSEMELER CCCCCc1cc(c2c(c1)OC([C@H]3[C@H]2C=C(CC3)C)(C)C)O
InChI InChI=1S/C21H30O2/c1-5-6-7-8-15-12-18(22)20-16-11-14(2)9-10-17(16)21(3,4)23-19(20)13-15/h11-13,16-17,22H,5-10H2,1-4H3/t16-,17-/m1/s1  Anahtar:CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N
(bu nedir?) (doğrulayın)

Tetrahidrokanabinol (THC) kenevirin başlıca psikoaktif bileşenidir ve bitkide tanımlanan en az 113 toplam kannabinoidden biridir. THC'nin kimyasal formülü (C₂₁H₃₀O₂) birden fazla izomeri tanımlasa da, THC terimi genellikle kimyasal adı (-)-trans-Δ9-tetrahidrokanabinol olan Delta-⁹-THC izomerini ifade eder. Bitkilerin farmakolojik olarak aktif ikincil metabolitlerinin çoğu gibi THC de kenevirde bulunan bir lipittir ve bitkinin evrimsel adaptasyonunda, muhtemelen böcek avcılığına, ultraviyole ışığa ve çevresel strese karşı rol oynadığı varsayılmaktadır. ⓘ

THC, çift bağ izomerleri ve stereoizomerleri ile birlikte, BM Psikotrop Maddeler Sözleşmesi tarafından programlanan sadece üç kannabinoidden biridir (diğer ikisi dimetilheptilpiran ve paraheksildir). 1971'de Çizelge I altında listelenmiş, ancak DSÖ'nün tavsiyesi üzerine 1991'de Çizelge II olarak yeniden sınıflandırılmıştır. Daha sonraki çalışmalara dayanarak, DSÖ daha az katı olan Çizelge III'e yeniden sınıflandırılmasını tavsiye etmiştir. Kenevir bir bitki olarak Uyuşturucu Maddelere İlişkin Tek Sözleşme (Çizelge I ve IV) tarafından programlanmıştır. ABD federal yasaları tarafından Kontrollü Maddeler Yasası kapsamında "kabul edilmiş tıbbi kullanımı olmadığı" ve "kabul edilmiş güvenliği olmadığı" için özellikle hala Çizelge I altında listelenmektedir. Bununla birlikte, THC'nin farmasötik bir formu olan dronabinol, FDA tarafından Marinol ve Syndros ticari isimleri altında AIDS'li insanlar için bir iştah uyarıcı ve kemoterapi alan insanlar için bir antiemetik olarak onaylanmıştır. Farmasötik formülasyon dronabinol, Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Almanya ve Yeni Zelanda'da reçeteyle satılan kapsüllerde bulunan yağlı ve viskoz bir reçinedir. ⓘ

Daha çok THC olarak bilinen Delta-9-tetrahidrokanabinol (Δ⁹-THC), marihuana bitkisinin psikoaktif etkilere neden olan birincil bileşenidir. THC ilk olarak Bulgaristan doğumlu kimyager Raphael Mechoulam tarafından 1964 yılında İsrail'de keşfedilmiş ve izole edilmiştir. Tetrahidrokanabinolün içildiğinde kan dolaşımına karıştığı ve beyne giderek serebral korteks, serebellum ve bazal ganglionlarda bulunan ve doğal olarak oluşan endokannabinoid reseptörlerine bağlandığı bulunmuştur. Bunlar beynin düşünme, hafıza, zevk, koordinasyon ve hareketten sorumlu kısımlarıdır. ⓘ

THC ⓘ

THC moleküllerini gösteren bir 3-boyutlu resim. ⓘ

Tetrahidrokannabinol veya kısaca THC, Hint keneviri (Cannabis sativa ve Cannabis indica) bitkisinde doğal olarak bulunan analjezik madde. Esrarın etken maddesidir. Bitkinin dişisinde erkeğine kıyasla 4-5 kat daha fazla bulunur. Bu sebepten esrar (marijuana), dişi hint kenevirinden elde edilir. ⓘ

Tıbbi kullanımlar

THC, 2010 yılında Birleşik Krallık'ta nöropatik ağrı, spastisite, aşırı aktif mesane ve diğer semptomları hafifletmek için multipl sklerozlu kişiler için bir ağız spreyi olarak botanik bir ilaç olarak onaylanan belirli bir Kenevir özü olan Nabiximols'un aktif bir bileşenidir. Nabiximols (Sativex olarak) Kanada'da reçeteli bir ilaç olarak mevcuttur. Nabiximols 2021 yılında Ukrayna'da tıbbi kullanım için onaylanmıştır. ⓘ

Farmakoloji

Etki mekanizması

Delta-9-THC'nin etkileri, esas olarak merkezi sinir sisteminde bulunan kannabinoid reseptörü CB₁'deki (Ki = 40,7 nM) ve esas olarak bağışıklık sistemi hücrelerinde ifade edilen CB₂ reseptöründeki (Ki = 36 nM) kısmi agonist aktivitesinden kaynaklanmaktadır. THC'nin psikoaktif etkilerine öncelikle kannabinoid reseptörlerinin aktivasyonu aracılık eder, bu da adenilat siklazın inhibisyonu yoluyla ikinci haberci molekül cAMP konsantrasyonunda bir azalmaya neden olur. Beyindeki bu özelleşmiş kannabinoid reseptörlerinin varlığı, araştırmacıları anandamid ve 2-araşidonoil gliserid (2-AG) gibi endokannabinoidlerin keşfine yönlendirmiştir. ⓘ

THC lipofilik bir moleküldür ve beyinde ve vücutta yağ dokusu (yağ) gibi çeşitli varlıklara spesifik olmayan bir şekilde bağlanabilir. THC ve bir fenol grubu içeren diğer kannabinoidler, nöronları glutamat kaynaklı eksitotoksisite tarafından üretilen gibi oksidatif strese karşı korumak için yeterli hafif antioksidan aktiviteye sahiptir. ⓘ

THC, retrograd sinyalizasyon sırasında salınan endokannabinoid moleküllerden çok daha az seçici bir şekilde reseptörleri hedefler, çünkü ilaç nispeten düşük bir kannabinoid reseptör afinitesine sahiptir. THC ayrıca kısmi agonistik aktivitesi nedeniyle diğer kannabinoidlere kıyasla etkinliği sınırlıdır, çünkü THC kannabinoid reseptörlerinin endokannabinoidlere göre daha fazla aşağı regülasyonuna neden olmaktadır. Dahası, düşük kannabinoid reseptör yoğunluğuna sahip popülasyonlarda THC, daha yüksek reseptör etkinliğine sahip endojen agonistleri antagonize etmek için bile hareket edebilir. Bununla birlikte, THC'nin farmakodinamik toleransı bazı ilaçların maksimal etkilerini sınırlayabilirken, kanıtlar bu toleransın istenmeyen etkileri azalttığını ve böylece ilacın terapötik penceresini genişlettiğini göstermektedir. ⓘ

Farmakokinetik

THC vücut tarafından esas olarak 11-OH-THC'ye metabolize edilir. Bu metabolit hala psikoaktiftir ve daha sonra 11-nor-9-karboksi-THC'ye (THC-COOH) oksitlenir. Hayvanlarda 100'den fazla metabolit tanımlanabilmiştir, ancak 11-OH-THC ve THC-COOH baskın metabolitlerdir. Metabolizma esas olarak karaciğerde sitokrom P450 enzimleri CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 ile gerçekleşir. THC'nin %55'inden fazlası feçesle ve ≈%20'si idrarla atılır. İdrardaki ana metabolit glukuronik asit ve 11-OH-THC ve serbest THC-COOH esteridir. Dışkıda esas olarak 11-OH-THC tespit edilmiştir. ⓘ

Fiziksel ve kimyasal özellikler

Keşif ve yapı tanımlama

Kannabidiol 1940 yılında Cannabis sativa'dan izole edilmiş ve tanımlanmış, THC ise 1964 yılında izole edilmiş ve sentez yoluyla yapısı aydınlatılmıştır. ⓘ

Çözünürlük

Birçok aromatik terpenoidde olduğu gibi, THC'nin sudaki çözünürlüğü çok düşüktür, ancak lipidlerde ve çoğu organik çözücüde, özellikle hidrokarbonlarda ve alkollerde iyi çözünürlüğe sahiptir. ⓘ

Toplam sentez

Bileşiğin tam bir sentezi 1965 yılında rapor edilmiştir; bu prosedür, kaynaşmış halkaları oluşturmak için bir başlangıç karboniline intramoleküler alkil lityum saldırısını ve eterin tosil klorür aracılı oluşumunu gerektirmiştir. ⓘ

Biyosentez

Kenevir bitkisinde THC esas olarak tetrahidrokanabinolik asit (THCA, 2-COOH-THC) olarak ortaya çıkar. Geranil pirofosfat ve olivetolik asit, THCA vermek üzere THC asit sentaz enzimi tarafından siklize edilen kanabigerolik asit üretmek üzere bir enzim tarafından katalize edilerek reaksiyona girer. Zamanla veya ısıtıldığında THCA dekarboksilasyona uğrayarak THC üretir. THCA biyosentezi için kullanılan yol, şerbetçiotunda acı asit humulonu üreten yola benzer. Genetiği değiştirilmiş mayada da üretilebilir.

THC'nin biyosentezi ⓘ

Bilinen ölümcül doz yok

THC'nin insanlardaki medyan öldürücü dozu bilinmemektedir. 1972 yılında yapılan bir çalışmada köpek ve maymunlara 9000 mg/kg'a kadar THC verilmiş ve herhangi bir ölümcül etki görülmemiştir. Bazı sıçanlar 3600 mg/kg'a kadar bir dozdan sonra 72 saat içinde ölmüştür. ⓘ

Vücut sıvılarında tespit

THC ve 11-OH-THC ve THC-COOH metabolitleri, uyuşturucu kullanımı test programının bir parçası olarak veya adli bir soruşturmada immünoassay ve kromatografik tekniklerin bir kombinasyonu kullanılarak kan, idrar, saç, ağız sıvısı veya terde tespit edilebilir ve ölçülebilir. ⓘ

Nefeste tespit

Esrarın eğlence amaçlı kullanımı Kuzey Amerika'nın birçok yerinde yasaldır ve hem kişisel hem de kolluk kuvvetlerinde THC izleme yöntemlerine olan talebi artırmaktadır. Nefes örneklerinde ölçülmesi zor olan THC'yi tespit etmek için noninvaziv bir yöntem olarak nefes örneklemesi geliştirilmektedir. Bilim insanları ve endüstri, nefesteki THC'yi izlemek için çeşitli nefes analiz cihazlarını ticarileştirmektedir. ⓘ

Tarihçe

THC ilk olarak 1969 yılında İsrail'deki Weizmann Bilim Enstitüsü'nde Raphael Mechoulam ve Yechiel Gaoni tarafından izole edilmiş ve aydınlatılmıştır. ⓘ

2003 yılında Dünya Sağlık Örgütü Uyuşturucu Bağımlılığı Uzman Komitesi, tıbbi kullanımları ve düşük kötüye kullanım ve bağımlılık potansiyelini gerekçe göstererek THC'nin Sözleşmenin IV. 2018'deki Tarım İyileştirme Yasası, %0,3 Δ-9 THC'yi aşmayan kenevir türevi herhangi bir ürünün ABD'de yasal olarak satılmasına izin vermektedir. Yasa yalnızca Δ-9 THC'yi saydığından, Δ-8 THC'nin çiftlik yasası kapsamında satılması yasal kabul edildi ve çevrimiçi olarak satıldı. ⓘ

Toplum ve kültür

Tıbbi kenevir ile karşılaştırmalar

Dişi kenevir bitkileri, multipl skleroz hastalarına yardımcı olan başlıca antikonvülsan olduğu düşünülen kannabidiol (CBD) ve kenevirin ağrı kesici etkisine katkıda bulunabilecek bir anti-enflamatuar olan kannabikromen (CBC) dahil olmak üzere en az 113 kannabinoid içerir. ⓘ

Kanada'da Düzenleme

Kanada'da esrarın eğlence amaçlı kullanımının yasallaştığı Ekim 2018 itibariyle, milyonda 10 parçadan fazla THC özütü içermeyen yaklaşık 220 diyet takviyesi ve 19 veteriner sağlık ürünü, küçük rahatsızlıkların tedavisi için genel sağlık iddialarıyla onaylanmıştır. ⓘ

Araştırma

THC'nin çoğu ülkede yasadışı bir uyuşturucu statüsünde olması, Ulusal Uyuşturucu Bağımlılığı Enstitüsü ve Uyuşturucuyla Mücadele İdaresi'nin araştırmacılar için federal olarak yasal tek esrar kaynağını kontrol etmeye devam ettiği Amerika Birleşik Devletleri'nde olduğu gibi, araştırma materyali tedariki ve finansmanı üzerinde kısıtlamalar getirmektedir. Ağustos 2016'da tıbbi marihuana tedariki için yetiştiricilere lisans verileceği duyurulmasına rağmen, onlarca başvuruya rağmen böyle bir lisans hiç verilmedi. Esrar, ABD eyaletlerinin yarısından fazlasında tıbbi kullanım için yasallaştırılmış olsa da, Gıda ve İlaç İdaresi tarafından federal ticaret için hiçbir ürün onaylanmamıştır; bu durum ekimi, üretimi, dağıtımı, klinik araştırmaları ve terapötik uygulamaları sınırlamaktadır. ⓘ

Nisan 2014'te Amerikan Nöroloji Akademisi, kenevir özlerinin multipl skleroz ve ağrının belirli semptomlarının tedavisinde etkinliğini destekleyen kanıtlar bulmuştur, ancak diğer bazı nörolojik hastalıkların tedavisinde etkinliği belirlemek için yeterli kanıt yoktur. 2015 yılında yapılan bir inceleme, tıbbi marihuananın spastisite ve kronik ağrı tedavisinde etkili olduğunu, ancak baş dönmesi gibi çok sayıda kısa süreli yan etkiye neden olduğunu doğrulamıştır. ⓘ

Multipl skleroz semptomları

• Spastisite. Yüksek kaliteli 3 ve düşük kaliteli 5 çalışmanın sonuçlarına göre, oral kenevir özütü insanların öznel spastisite deneyimini iyileştirmede etkili ve THC muhtemelen etkili olarak değerlendirilmiştir. Oral kenevir ekstresi ve THC'nin her ikisi de spastisitenin objektif ölçümlerini iyileştirmek için muhtemelen etkili olarak değerlendirilmiştir.
• Merkezi olarak aracılık edilen ağrı ve ağrılı spazmlar. Yüksek kaliteli 4 çalışma ve düşük kaliteli 4 çalışmanın sonuçlarına göre, oral kenevir ekstresi merkezi ağrı ve ağrılı spazmların tedavisinde etkili, THC ise muhtemelen etkili olarak değerlendirilmiştir.
• Mesane disfonksiyonu. Tek bir yüksek kaliteli çalışmaya dayanarak, oral kenevir ekstresi ve THC, multipl sklerozda mesane şikayetlerini kontrol etmek için muhtemelen etkisiz olarak derecelendirilmiştir ⓘ

Nörodejeneratif bozukluklar

• Huntington hastalığı. Mevcut çalışmalar herhangi bir farkı güvenilir bir şekilde tespit etmek için çok küçük olduğundan, THC veya oral kenevir özütünün Huntington hastalığının semptomlarını tedavi etmedeki etkinliği konusunda güvenilir bir sonuca varılamamıştır
• Parkinson hastalığı. Tek bir çalışmaya dayanarak, oral CBD ekstresi Parkinson hastalığında levodopa kaynaklı diskinezi tedavisinde muhtemelen etkisiz olarak değerlendirilmiştir.
• Alzheimer hastalığı. 2009 tarihli bir Cochrane İncelemesi, kenevir ürünlerinin Alzheimer hastalığının tedavisinde herhangi bir faydası olup olmadığı sonucuna varmak için yeterli kanıt bulamamıştır. ⓘ

Diğer nörolojik bozukluklar

• Tourette sendromu. Mevcut verilerin, oral kenevir ekstresi veya THC'nin tikleri kontrol etmedeki etkinliğine ilişkin güvenilir sonuçların çıkarılmasına izin vermek için yetersiz olduğu belirlenmiştir.
• Servikal distoni. Servikal distoni tedavisinde THC'nin oral kenevir ekstraktının etkinliğini değerlendirmek için yeterli veri mevcut değildir. ⓘ

Toksisite potansiyeli

Ön araştırmalar, yüksek dozda THC'ye uzun süre maruz kalmanın kromozomal stabiliteye müdahale edebileceğini ve bunun da hücre instabilitesini ve kanser riskini etkileyen bir faktör olarak kalıtsal olabileceğini göstermektedir. THC'nin "ağır kullanıcılar" olarak adlandırılan çalışılmış popülasyonlardaki kanserojenliği, en önemlisi eşzamanlı tütün kullanımı olmak üzere çeşitli karıştırıcı değişkenler nedeniyle şüpheli olmaya devam etmektedir. ⓘ