Methadon
 İskelet formülü | |
 Kristal yapıya dayalı top ve çubuk modeli | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Ticari isimler | Dolophine, Methadose, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682134 |
| Lisans verileri |
|
| Hamilelik Kategori |
|
| Bağımlılık sorumluluk | Yüksek |
| Güzergahları YÖNETİM | Ağız yoluyla, intravenöz, insüflasyon, dilaltı, rektal |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 15-20 deri altı 100 intravenöz |
| Protein bağlama | 85–90% |
| Metabolizma | Karaciğer (CYP3A4, CYP2B6 ve CYP2D6 aracılı) |
| Etki başlangıcı | Hızlı |
| Eliminasyon yarı ömrü | 15 ila 55 saat |
| Etki süresi | Tek doz: 4-8 saat Uzun süreli kullanım: - Yoksunluk önleme: 1-2 gün - Ağrı kesici: 8-12 saat |
| Boşaltım | İdrar, dışkı |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C21H27NO |
| Molar kütle | 309.453 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
| Kiralite | Rasemik karışım |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın) | |
Diğerlerinin yanı sıra Dolophine ve Methadose markaları altında satılan Methadone, kronik ağrı ve opioid bağımlılığı için kullanılan sentetik bir opioid agonistidir. Kronik ağrıyı tedavi etmek için kullanılır ve ayrıca eroin veya diğer opioidlere bağımlılığı tedavi etmek için de kullanılır. Günlük kullanım için reçete edilen ilaç, istekleri hafifletir ve yoksunluk belirtilerini ortadan kaldırır. Metadon kullanarak detoksifikasyon bir aydan kısa bir sürede gerçekleştirilebilir veya altı ay gibi uzun bir sürede kademeli olarak yapılabilir. Tek bir doz hızlı bir etkiye sahipken, maksimum etki beş güne kadar sürebilir. Ağrı giderici etkiler tek bir dozdan sonra yaklaşık altı saat sürer. Uzun süreli kullanımdan sonra, karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerde etkiler 8 ila 36 saat sürer. Metadon genellikle ağız yoluyla ve nadiren kas veya damar içine enjeksiyon yoluyla alınır. ⓘ
Yan etkileri diğer opioidlerinkine benzerdir. Bunlar sıklıkla baş dönmesi, uyku hali, kusma ve terlemeyi içerir. Ciddi riskler arasında opioid kötüye kullanımı ve solunum depresyonu yer alır. QT aralığının uzaması nedeniyle anormal kalp ritimleri de oluşabilir. Amerika Birleşik Devletleri'nde metadon zehirlenmesine bağlı ölümlerin sayısı 2011'de 4.418'den 2015'te 3.300'e düşmüştür. Riskler daha yüksek dozlarda daha fazladır. Metadon kimyasal sentez yoluyla üretilir ve opioid reseptörleri üzerinde etkilidir. ⓘ
Metadon 1937-1939 yılları arasında Almanya'da Gustav Ehrhart ve Max Bockmühl tarafından geliştirilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1947 yılında analjezik olarak kullanımı onaylanmıştır ve 1960'lardan beri bağımlılık tedavisinde kullanılmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ
| Methadon ⓘ | |
|---|---|
|
| |
| Sistematik (IUPAC) adı | |
| (RS)-6-(Dimetilamino)-4,4-difenilheptan-3-on | |
| Kimlik belirteçleri | |
| CAS numarası | 76-99-3 |
| ATC kodu | N02AC52 |
| PubChem | 4095 |
| DrugBank | APRD00485 |
| Kimyasal özellikler | |
| Kimyasal formül | C21H27NO |
| Moleküler ağırlık | 309.445 g/mol |
| Farmakokinetik özellikler | |
| Biyoyararlanım | %40-80(92) |
| Proteine bağlanma | %65-75 |
| Metabolizma | Hepatik |
| Yarılanma ömrü | 24-36 saat |
| Atılma | Renal |
| Tedavi bilgileri | |
| Uygulama yolu | Ürin |
Methadon, tıpta doktor kontrolünde , kronik ağrıların yönetiminde ağrı kesici ( analjezik )olarak ve narkotik bağımlılığı tedavisinde kullanılan bir sentetik opioiddir. 1937'de Almanya'da geliştirilmiştir. Methadonun fizyolojik tesiri her bakımdan morfine benzer. En önemli farkı analjezik tesirinin morfinden fazla, toksik tesirinin, bağımlılık yapma etkisinin ve solunum sistemi üzerine etkisinin morfinden az olmasıdır.Buna rağmen metadonda diğer opiyatlara benzer şekilde istismar potansiyeli taşır. Bu nedenle methadon morfinmanların tedavisinde morfin yerine başlangıçta ilaç olarak verilir. Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ
Uyarılar: ⓘ
Metadon kullanımı sırasında kişi potansiyel bağımlılık ve suistimal ile yanlış kullanım açısından izlenmelidir. ⓘ
Doktor önerisi ve takibi dışında kullanım özellikle de çocuklarda doz ile de ilişkili olarak ölüme neden olabilir. ⓘ
Yan Etkileri : ⓘ
Kardiyak Etkileri: QT aralığı uzaması ve ciddi kardiyak aritmiler (torsades de pointes gibi); kronik ağrının yönetiminde 200 mg dozu üstünde ve opiat bağımlılığı tedavisinde daha düşük dozlar için raporlanmıştır Bu yüzden de tedavi başlangıcı ve doz değişimleri sırasında kalp ritmi monitorize edilmelidir. ⓘ
Solunum depresyonu :İlaca başlama döneminde,diğer bir opioid'ten geçişte hatta suistimal ve yanlış kullanım olmaksızın bile ölümcül solunum depresyonu raporlanmıştır.Bu etki özellikle erken dozlarda görülebildiği gibi pik ağrı kesici etkiden sonra da persistan bir süre boyunca görülebilir. ⓘ
İlaçlarla etkileşim : Benzodiazepinler ve diğer MSS depresanlarıyla (alkol dahil) birlikte kullanımda derin sedasyon solunum depresyonu koma ve ölüm görülebilir. ⓘ
Günde 3 mg morfin yerine 1 mg methadon verilir. Günlük doz yavaş yavaş azaltılarak 3 hafta içinde kesilir. Tartarik asit yardımıyla optikçe aktif izotoplarına ayrılmış sol şeklinin morfinden iki kat fazla, sağ şeklinin ise 1/10'u kadar tesirli olduğu görülmüştür. İsomethadonun analkezik etkisi methadondan azdır. ⓘ
Tıbbi kullanımları
Opioid bağımlılığı
Metadon, opioid kullanım bozukluğunun tedavisi için kullanılır. Opioid yoksunluk semptomlarını yönetmek için idame tedavisi olarak veya detoksifikasyon için daha kısa sürelerde kullanılabilir. Bağımlılık tedavisi için kullanımı genellikle sıkı bir şekilde düzenlenir. ABD'de, ayakta tedavi programlarının opioid bağımlılığı için metadon reçete edebilmesi için federal Madde Bağımlılığı ve Ruh Sağlığı Hizmetleri İdaresi (SAMHSA) tarafından onaylanmış ve Uyuşturucu Uygulama İdaresi (DEA) tarafından tescil edilmiş olması gerekmektedir. ⓘ
2009 yılında yapılan bir Cochrane incelemesi, metadonun insanları tedavide tutmada ve öz bildirim ve idrar/saç analizi ile ölçülen eroin kullanımının azaltılmasında veya bırakılmasında etkili olduğunu, ancak suç faaliyetlerini veya ölüm riskini etkilemediğini ortaya koymuştur. ⓘ
Opioid bağımlısı kişilerin metadon ile tedavisi iki yoldan birini izler: idame veya detoksifikasyon. Metadon idame tedavisi (MMT) genellikle ayakta tedavi ortamlarında gerçekleştirilir. Genellikle yasadışı opioid kullanımından uzak durmak isteyenler için günlük tek doz ilaç olarak reçete edilir. MMT için tedavi modelleri farklılık göstermektedir. Tedavi alıcılarına metadonun, ilacın saptırılması riskini azaltmak için dozaj sonrası yaklaşık 15-20 dakika boyunca gözlemlendikleri bir uzman kliniğinde uygulanması nadir değildir. ⓘ
Metadon tedavi programlarının süresi birkaç ay ile yıllar arasında değişmektedir. Opioid bağımlılığının karakteristik olarak kronik nükseden/tekrarlayan bir bozukluk olduğu göz önüne alındığında, MMT ömür boyu sürebilir. Bir kişinin tedavide kalma süresi bir dizi faktöre bağlıdır. Başlangıç dozları, kullanıldığı bildirilen opioid miktarına göre ayarlanabilirken, çoğu klinik kılavuz dozların düşük başlamasını (örneğin günlük 40 mg'ı aşmayan dozlarda) ve kademeli olarak artırılmasını önermektedir. Günde 40 mg'lık dozların yoksunluk semptomlarını kontrol etmeye yardımcı olmak için yeterli olduğu ancak ilaca duyulan isteği engellemek için yeterli olmadığı görülmüştür. Günde 80 ila 100 mg'lık dozlar, hastalarda daha yüksek başarı oranları ve idame tedavisi sırasında daha az yasadışı eroin kullanımı göstermiştir. Bununla birlikte, daha yüksek dozlar hastayı aşırı doz açısından orta derecede düşük bir doza (örneğin 20 mg/gün) göre daha fazla risk altına sokmaktadır. ⓘ
Metadon idamesinin, hepatit B ve C ve/veya HIV gibi opioid enjeksiyonuyla ilişkili kan yoluyla bulaşan virüslerin bulaşmasını azalttığı gösterilmiştir. Metadon idamesinin başlıca hedefleri opioid isteklerini hafifletmek, yoksunluk sendromunu bastırmak ve opioidlerle ilişkili öforik etkileri engellemektir. ⓘ
Kronik metadon dozu sonunda tolerans ve yoksunluk sendromu (bağımlılık) ile karakterize edilen nöroadaptasyona yol açacaktır. Bununla birlikte, tedavide doğru kullanıldığında, idame tedavisinin tıbbi olarak güvenli olduğu, yatıştırıcı olmadığı ve opioid bağımlılığından yavaş bir iyileşme sağlayabileceği bulunmuştur. Metadon, opioid bağımlısı hamile kadınlar için yaygın olarak kullanılmaktadır. ⓘ
Ağrı
Metadon kronik ağrıda analjezik olarak, genellikle diğer opioidlerle dönüşümlü olarak kullanılır. NMDA reseptöründeki aktivitesi nedeniyle nöropatik ağrıya karşı daha etkili olabilir; aynı nedenle analjezik etkilere tolerans diğer opioidlere göre daha az olabilir. ⓘ
Yan etkiler
Metadonun yan etkileri şunlardır:
- Sedasyon
- Kabızlık
- Flushing
- Terleme
- Isı intoleransı
- Baş dönmesi veya bayılma
- Zayıflık
- Kronik yorgunluk, uykululuk ve bitkinlik
- Uyuşukluk gibi uyku sorunları,
- Uykusuzluk
- Sıkışmış öğrenciler
- Ağız kuruluğu
- Mide bulantısı ve kusma
- Düşük kan basıncı
- Baş ağrısı
- Göğüs ağrısı veya hızlı/çarpıntılı kalp atışı gibi kalp sorunları
- Anormal kalp ritimleri
- Nefes almada güçlük, yavaş veya sığ nefes alma (hipoventilasyon), sersemlik veya bayılma gibi solunum sorunları
- kilo alımı
- Hafıza kaybı
- Kaşıntı
- İdrar yapma zorluğu
- Ellerde, kollarda, ayaklarda ve bacaklarda şişme
- Ruh hali değişiklikleri, öfori, yönelim bozukluğu
- Bulanık görme
- Azalmış libido, orgazma ulaşmada zorluk veya iktidarsızlık
- Kaçırılan adet dönemleri,
- Deri döküntüsü
- Merkezi uyku apnesi ⓘ
Yoksunluk belirtileri
Fiziksel belirtiler
- Baş dönmesi
- Göz yaşarması
- Midriyazis (göz bebeklerinin büyümesi)
- Fotofobi (ışığa karşı hassasiyet)
- Hiperventilasyon sendromu (çok hızlı/derin nefes alma)
- Burun akıntısı
- Esneme
- Hapşırma
- Bulantı, kusma ve ishal
- Ateş
- Terleme
- Üşüme
- Sarsıntılar
- Akatizi (huzursuzluk)
- Taşikardi (hızlı kalp atışı)
- Genellikle eklemlerde veya bacaklarda ağrı ve sızılar
- Yüksek ağrı hassasiyeti
- Çok yüksek kan basıncı (hipertansiyon, felce neden olabilir)
Bilişsel belirtiler
- İntihar düşüncesi
- İsteklere karşı duyarlılık
- Depresyon
- Spontane orgazm
- Uzun süreli uykusuzluk
- Delirium
- İşitsel halüsinasyonlar
- Görsel halüsinasyonlar
- Gerçek veya hayali kokuların (olfaction) algılanmasında artış
- Cinsel dürtüde belirgin artış
- Ajitasyon
- Anksiyete
- Panik bozukluk
- Gerginlik
- Paranoya
- Sanrılar
- İlgisizlik
- Anoreksiya (belirti) ⓘ
Metadon yoksunluk semptomlarının, daha kısa yarı ömürlü opioidlerden yoksunluktan önemli ölçüde daha uzun süreli olduğu bildirilmektedir. ⓘ
Opioid idame tedavisi için kullanıldığında, Metadon genellikle oral sıvı olarak uygulanır. Metadonun önemli diş çürümelerine katkıda bulunduğu tespit edilmiştir. Metadon ağız kuruluğuna neden olarak tükürüğün çürümeyi önlemedeki koruyucu rolünü azaltır. Metadona bağlı diş çürümesinin diğer varsayılan mekanizmaları arasında opioidlerle ilişkili karbonhidratlara duyulan özlem, kötü diş bakımı ve kişisel hijyenin genel olarak azalması yer almaktadır. Bu faktörler sedasyon ile birleştiğinde, geniş çaplı diş hasarına neden olmaktadır. ⓘ
Kara kutu uyarısı
Metadon aşağıdaki ABD FDA kara kutu uyarısına sahiptir:
- Bağımlılık ve kötüye kullanım riski
- Potansiyel olarak ölümcül solunum depresyonu
- Kazara yutulduğunda ölümcül doz aşımı
- QT uzaması
- Hamile kadınların çocuklarında neonatal opioid yoksunluk sendromu
- CYP450 ilaç etkileşimleri
- Benzodiazepinler ve alkol dahil diğer MSS depresanlarıyla birlikte kullanıldığında riskler.
- Opioid bağımlılığının tedavisi veya detoksifikasyon için metadon dağıtımı yapılırken federal yasa (42 CFR 8.12) uyarınca sertifikalı bir opioid tedavi programı gereklidir. ⓘ
Aşırı Doz
Aşırı dozda metadon alan çoğu kişi aşağıdaki belirtilerden bazılarını gösterir:
- Miyozis (daralmış göz bebekleri)
- Kusma
- Mide ve bağırsak spazmları
- Hipoventilasyon (çok yavaş/dar nefes alma)
- Uyuşukluk, uyku hali, oryantasyon bozukluğu, sedasyon, tepkisizlik
- Serin, nemli (rutubetli) ve soluk cilt
- Mavi tırnaklar ve dudaklar
- Kaslarda gevşeme, uyanık kalmada güçlük, mide bulantısı
- Bilinç kaybı ve koma ⓘ
Aşırı dozda solunum depresyonu nalokson ile tedavi edilebilir. Nalokson daha yeni, daha uzun etkili antagonist naltreksona tercih edilir. Metadonun eroin ve diğer kısa etkili agonistlere kıyasla çok daha uzun etki süresine ve antagonist naloksonun tekrarlanan dozlarına ihtiyaç duyulmasına rağmen, aşırı doz tedavisi için hala kullanılmaktadır. Naltrekson daha uzun bir yarılanma ömrüne sahip olduğundan titre edilmesi daha zordur. Bağımlı bir kişiye çok yüksek dozda opioid antagonisti verilirse, yoksunluk semptomlarına (muhtemelen şiddetli) neden olacaktır. Nalokson kullanıldığında, nalokson hızla ortadan kaldırılacak ve yoksunluk kısa sürecektir. Naltrekson dozlarının kişinin sisteminden atılması daha uzun sürer. Metadon aşırı dozlarının tedavisinde yaygın bir sorun, naloksonun kısa etkisi göz önüne alındığında (aşırı uzun etkili metadona kıyasla), aşırı dozda metadon alan bir kişiye verilen bir doz naloksonun başlangıçta kişiyi aşırı dozdan çıkarmak için işe yarayacağı, ancak naloksonun etkisi geçtikten sonra, başka nalokson uygulanmazsa, kişinin aşırı doza geri dönebileceğidir (alınan metadonun zamanına ve dozajına bağlı olarak). ⓘ
Tolerans ve bağımlılık
Diğer opioid ilaçlarda olduğu gibi, tolerans ve bağımlılık genellikle tekrarlanan dozlarla gelişir. Analjeziye toleransın metadon ile diğer opioidlere kıyasla daha az olduğuna dair bazı klinik kanıtlar vardır; bunun nedeni NMDA reseptöründeki aktivitesi olabilir. Metadonun farklı fizyolojik etkilerine karşı tolerans değişkenlik gösterir; analjezik özelliklere karşı tolerans hızlı gelişebilir veya gelişmeyebilir, ancak öforiye karşı tolerans genellikle hızlı gelişirken, kabızlık, sedasyon ve solunum depresyonuna karşı tolerans yavaş gelişir (eğer varsa). Metadon beyindeki opioid reseptörlerini eroin ve diğer reçeteli ağrı kesicilerle aynı şekilde doldurur ve bu da onu uygun bir ikame haline getirir. ⓘ
Sürüş
Metadon tedavisi sürüş kabiliyetini bozabilir. Queensland Üniversitesi tarafından yapılan bir çalışmada, uyuşturucu bağımlıları, bağımlı olmayanlara kıyasla ciddi kazalara önemli ölçüde daha fazla karışmıştır. Çoğu çoklu uyuşturucu bağımlısı olan 220 kişilik bir uyuşturucu bağımlısı grubu üzerinde yapılan çalışmada, rastgele seçilen ve ölümcül kazalara karışmayan diğer kişilerden oluşan kontrol grubuna kıyasla 17 kişi ölümle sonuçlanan kazalara karışmıştır. Bununla birlikte, metadon bakım hastalarının araç kullanabildiğini doğrulayan çok sayıda çalışma yapılmıştır. Birleşik Krallık'ta, oral metadon reçete edilen kişiler, idrarda uyuşturucu taramasını da içeren bağımsız bir tıbbi muayeneyi tatmin edici bir şekilde tamamladıktan sonra araç kullanmaya devam edebilirler. Ehliyet her seferinde 12 ay süreyle ve o zaman bile ancak kendi doktorlarının olumlu değerlendirmesinin ardından verilecektir. IV ya da IM metadon reçete edilen bireyler, bu kullanım yolunun neden olabileceği artan sedasyon etkileri nedeniyle Birleşik Krallık'ta araç kullanamazlar. ⓘ
Ölüm oranı
Amerika Birleşik Devletleri'nde metadona bağlı ölümler 1999 ile 2004 yılları arasındaki beş yıllık dönemde dört kattan fazla artmıştır. ABD Ulusal Sağlık İstatistikleri Merkezi'nin yanı sıra Charleston Gazette'de (Batı Virginia) 2006 yılında yayınlanan bir diziye göre, adli tabipler 2004 yılında 3.849 ölüme metadonun yol açtığını belirtmiştir. Bu sayı 1999'da 790'dı. Bu ölümlerin yaklaşık yüzde 82'si kaza sonucu gerçekleşmiştir ve ölümlerin çoğu metadonun diğer ilaçlarla (özellikle benzodiazepinler) kombinasyonunu içermektedir. ⓘ
Metadondan kaynaklanan ölümler artıyor olsa da, Madde Bağımlılığı ve Ruh Sağlığı Hizmetleri İdaresi tarafından bir araya getirilen ve "Metadona Bağlı Ölümler, Ulusal Değerlendirme Raporu" başlıklı bir rapor yayınlayan bir uzmanlar paneline göre, metadona bağlı ölümler esas olarak metadon tedavi programlarına yönelik metadondan kaynaklanmamaktadır. Uzlaşı raporuna göre "veriler henüz tamamlanmamış olsa da Ulusal Değerlendirme toplantısı katılımcıları opioid tedavi programları dışındaki kanallardan dağıtılan metadon tabletleri veya Diskets®'in büyük olasılıkla metadona bağlı ölümlerde temel faktör olduğu konusunda hemfikirdir." ⓘ
2006 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi metadon hakkında "Ağrı Kontrolü için Metadon Kullanımı Ölümle Sonuçlanabilir" başlıklı bir uyarı yayınlamıştır. FDA ayrıca ilacın prospektüsünü de revize etmiştir. Yapılan değişiklikle, normal yetişkin dozajı hakkındaki önceki bilgiler silindi. Charleston Gazette'nin haberine göre, "'Olağan yetişkin dozu' hakkındaki eski dil, ağrı uzmanlarına göre potansiyel olarak ölümcüldü." ⓘ
Farmakoloji
| Bileşik | Afiniteler (Ki, nM cinsinden) | Oranlar | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MOR | DOR | KOR | SERT | NET | NMDAR | M:D:K | SERT:NET | |
| Rasemik metadon | 1.7 | 435 | 405 | ND | ND | 2,500–8,300 | 1:256:238 | ND |
| Dekstrometadon | 19.7 | 960 | 1,370 | 992 | 12,700 | 2,600–7,400 | 1:49:70 | 1:13 |
| Levometadon | 0.945 | 371 | 1,860 | 14.1 | 702 | 2,800–3,400 | 1:393:1968 | 1:50 |
Metadon µ-opioid reseptörüne bağlanarak etki gösterir, ancak aynı zamanda iyonotropik bir glutamat reseptörü olan NMDA reseptörü için de bir miktar afiniteye sahiptir. Metadon CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 tarafından metabolize edilir ve bağırsaklarda ve beyinde yabancı maddelerin hücrelerden dışarı pompalanmasına yardımcı olan bir protein olan P-glikoprotein efluks proteini için bir substrat veya bu durumda hedeftir. Metadonun biyoyararlanımı ve eliminasyon yarı ömrü bireyler arası önemli değişkenliklere tabidir. Ana uygulama yolu ağız yoludur. Yan etkileri arasında tolerans, bağımlılık ve yoksunluk zorluklarına ek olarak sedasyon, hipoventilasyon, kabızlık ve miyozis yer alır. Yoksunluk dönemi diğer opioidlere kıyasla çok daha uzun sürebilir ve iki haftadan birkaç aya kadar uzayabilir. ⓘ
Metadonun metabolik yarılanma ömrü etki süresinden farklıdır. Metabolik yarılanma ömrü, morfinin 1 ila 5 saatlik yarılanma ömrüne karşılık 8 ila 59 saattir (opioide toleranslı kişilerde yaklaşık 24 saat ve opioid kullanmayan kişilerde 55 saat). Metadonun yarılanma ömrünün uzunluğu, opioid naif kişilerde uzun bir süre boyunca solunum depresan etkilerinin sergilenmesine izin verir. ⓘ
Etki mekanizması
Levometadon (L enantiyomeri), morfinden daha yüksek intrinsik aktiviteye, ancak daha düşük afiniteye sahip bir μ-opioid reseptör agonistidir. Dekstrometadon (S enantiyomeri) opioid reseptörlerini etkilemez ancak glutamaterjik NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptörüne bağlanır ve glutamata karşı bir antagonist görevi görür. Metadonun sıçan modellerinde nöropatik ağrıyı, öncelikle NMDA reseptör antagonizması yoluyla azalttığı gösterilmiştir. Glutamat, merkezi sinir sistemindeki birincil uyarıcı nörotransmitterdir. NMDA reseptörleri uzun süreli uyarım ve hafıza oluşumunun modüle edilmesinde çok önemli bir role sahiptir. Dekstrometorfan (DXM, bir öksürük kesici), ketamin (bir dissosiyatif anestezik), tiletamin (bir veteriner anesteziği) ve ibogain (Afrika ağacı Tabernanthe iboga'dan) gibi NMDA antagonistleri, opioidlere tolerans gelişimini azaltmadaki rolleri ve muhtemelen hafıza devrelerini bozarak bağımlılığı / toleransı / yoksunluğu ortadan kaldırma olasılıkları açısından incelenmektedir. Bir NMDA antagonisti olarak hareket etmek, metadonun opioidler için özlemi ve toleransı azalttığı bir mekanizma olabilir ve nöropatik ağrının tedavisi ile ilgili seçkin etkinliği için olası bir mekanizma olarak önerilmiştir. Bir NMDA reseptör antagonisti olarak hareket eden ve opioid aktivitesinden yoksun olan dekstroroter formun (dekstrometadon), deneysel kronik ağrı modellerinde analjezi ürettiği gösterilmiştir. Metadon ayrıca, insan embriyonik böbrek hücre hatlarında ifade edilen sıçan reseptörlerinde güçlü, rekabetçi olmayan bir α3β4 nöronal nikotinik asetilkolin reseptör antagonisti olarak hareket etmiştir. ⓘ
Metabolizma
Metadon yavaş bir metabolizmaya ve çok yüksek yağ çözünürlüğüne sahiptir, bu da onu morfin bazlı ilaçlardan daha uzun ömürlü yapar. Metadonun tipik eliminasyon yarı ömrü 15 ila 60 saat olup ortalama 22 saat civarındadır. Bununla birlikte, metabolizma hızları bireyler arasında 100 kata kadar büyük farklılıklar gösterir; 4 saatten 130 saate, hatta 190 saate kadar değişebilir. Bu değişkenlik, görünüşe göre ilişkili sitokrom enzimleri CYP3A4, CYP2B6 ve CYP2D6'nın üretimindeki genetik değişkenlikten kaynaklanmaktadır. Birçok madde de bu enzimleri indükleyebilir, inhibe edebilir ya da onlarla rekabet ederek metadonun yarılanma ömrünü (bazen tehlikeli bir şekilde) etkileyebilir. Daha uzun bir yarılanma ömrü, opioid detoksifikasyon ve idame programlarında sıklıkla günde sadece bir kez uygulamaya izin verir. Öte yandan, metadonu hızla metabolize eden kişiler, kan konsantrasyonlarında ve ilişkili etkilerde aşırı pik ve çukurlardan kaçınırken yeterli semptom hafiflemesi elde etmek için günde iki kez dozlama gerektirebilir. Bu aynı zamanda bu tür bazı kişilerde daha düşük toplam dozlara izin verebilir. Analjezik aktivite farmakolojik yarılanma ömründen daha kısadır; ağrı kontrolü için dozlama genellikle günde birden fazla doz gerektirir, normalde günlük dozaj 8 saatlik aralıklarla uygulama için bölünür. ⓘ
Ana metabolik yol, 2-etiliden-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidin (EDDP) vermek üzere karaciğer ve bağırsakta CYP3A4 tarafından N-demetilasyonunu içerir. Bu inaktif ürünün yanı sıra inaktif 2-etil-5-metil-3,3- İkinci bir N-demetilasyonu ile üretilen difenil-1-pirolin (EMDP), metadon kullananların idrarında tespit edilebilir. ⓘ
- Metadon ve iki ana metaboliti
Metadon
EDDP
EDMP ⓘ
Uygulama yolu
Bir metadon kliniğinde en yaygın uygulama yolu rasemik oral çözeltidir, ancak Almanya'da, istenen opioid etkilerinin çoğundan sorumlu olduğu için geleneksel olarak yalnızca R enantiyomeri (L optik izomeri) kullanılmaktadır. Tek izomer formu, yüksek üretim maliyetleri nedeniyle daha az yaygın hale gelmektedir. ⓘ
Metadon geleneksel hap, dilaltı tablet ve kişinin içmesi için tasarlanmış iki farklı formülasyonda mevcuttur. İçilebilir formlar arasında dağıtıma hazır sıvı (Amerika Birleşik Devletleri'nde Methadose olarak satılmaktadır) ve Diskets® (sokakta "gofret" veya "bisküvi" olarak bilinmektedir) tabletleri bulunmaktadır ve bu tabletler Alka-Seltzer'a benzer bir şekilde ağızdan uygulama için suda dağılabilmektedir. Sıvı form, daha küçük doz değişikliklerine izin verdiği için en yaygın olanıdır. Metadon ağızdan uygulandığında neredeyse enjeksiyon kadar etkilidir. Oral ilaç genellikle tercih edilir çünkü güvenlik, basitlik sunar ve bağımlılıktan kurtulanlarda enjeksiyona dayalı uyuşturucu kullanımından bir adım uzaklaşmayı temsil eder. ABD federal düzenlemeleri bağımlılık tedavi programlarında oral formu zorunlu kılmaktadır. Metadon haplarının enjekte edilmesi damarlarda çökme, morarma, şişme ve muhtemelen diğer zararlı etkilere neden olabilir. Metadon hapları genellikle talk içerir ve bu da enjekte edildiğinde kanda küçük katı parçacıklar oluşturarak çok sayıda küçük kan pıhtısına neden olur. Bu partiküller enjeksiyondan önce filtrelenemez ve zamanla vücutta, özellikle akciğerlerde ve gözlerde birikerek geri dönüşü olmayan ve ilerleyici bir hastalık olan pulmoner hipertansiyon gibi çeşitli komplikasyonlara neden olur. Methadose markası altında satılan formülasyon (oral dozlama için aromalı sıvı süspansiyon, genellikle idame amaçlı kullanılır) da enjekte edilmemelidir. ⓘ
Birleşik Krallık metadon tabletleri paketlerinde bulunan bilgilendirme broşürlerinde tabletlerin sadece ağızdan kullanım için olduğu ve başka herhangi bir yolla kullanımın ciddi zararlara yol açabileceği belirtilmektedir. Bu uyarıya ek olarak, IV yolla kullanımını daha zor hale getirmek için tablet formülasyonuna katkı maddeleri eklenmiştir. ⓘ
Kimya
Biyolojik sıvılarda tespit
Metadon ve ana metaboliti olan 2-etiliden-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidin (EDDP) genellikle uyuşturucu bağımlılığı test programının bir parçası olarak idrarda, hastanede yatan kurbanlarda zehirlenme tanısını doğrulamak için plazma veya serumda ya da bir trafik veya başka bir suç ihlali veya ani ölüm vakasının adli soruşturmasına yardımcı olmak için tam kanda ölçülür. Metadon kullanım geçmişi, kronik bir kullanıcı opioid kullanmayan bir kişiyi etkisiz hale getirecek dozlara tolerans geliştirebileceğinden sonuçların yorumlanmasında dikkate alınır. Kronik kullanıcılar genellikle yüksek metadon ve EDDP bazal değerlerine sahiptir. ⓘ
Konformasyon
Metadonun protonlanmış formu uzatılmış bir konformasyon alırken, serbest baz daha kompakttır. Özellikle, tersiyer amin ile keton fonksiyonunun karbonil karbonu (R3N --- >C=O) arasında molekülün konformasyon özgürlüğünü sınırlayan bir etkileşim olduğu bulunmuştur, ancak mesafe (X-ışını ile 291 pm) gerçek bir kimyasal bağı temsil etmek için çok uzundur. Bununla birlikte, bir aminin bir karbonil grubuna saldırısının ilk yörüngesini temsil eder ve karbonil ekleme reaksiyonları için Bürgi-Dunitz açısının önerilmesi için önemli bir deneysel kanıt parçasıydı. ⓘ
Tarihçe
Metadon 1937 yılında Almanya'da I.G. Farbenindustrie AG için Farbwerke Hoechst'te çalışan ve Almanya'nın afyon kıtlığı sorununu çözmek için hazır öncüllerle oluşturulabilecek sentetik bir opioid arayan bilim insanları tarafından geliştirilmiştir. 11 Eylül 1941'de Bockmühl ve Ehrhart, Hoechst 10820 veya Polamidon (Almanya'da hala düzenli olarak kullanılan bir isim) olarak adlandırdıkları ve yapısı morfin veya opiat alkaloidleriyle çok az ilişkisi olan sentetik bir madde için patent başvurusunda bulundu (Bockmühl ve Ehrhart, 1949). Bu ilaç 1943 yılında piyasaya sürülmüş ve İkinci Dünya Savaşı sırasında Alman ordusu tarafından yaygın olarak kullanılmıştır. ⓘ
1930'larda pethidine (meperidine) Almanya'da üretilmeye başlandı; ancak, o zamanlar Hoechst 10820 adı altında geliştirilmekte olan metadon üretimi, ilk araştırmalarda keşfedilen yan etkiler nedeniyle ilerletilmedi. Savaştan sonra tüm Alman patentlerine, ticari isimlerine ve araştırma kayıtlarına Müttefikler tarafından el konuldu ve kamulaştırıldı. I.G. Farbenkonzern'in Farbwerke Hoechst'teki araştırma çalışmalarına ilişkin kayıtlara ABD Ticaret Bakanlığı İstihbaratı tarafından el konulmuş, ABD Dışişleri Bakanlığı'na bağlı bir Teknik Sanayi Komitesi tarafından incelenmiş ve ardından ABD'ye getirilmiştir. Komite tarafından yayınlanan raporda, metadonun potansiyel olarak bağımlılık yapıcı olmakla birlikte morfinden daha az sedasyon ve solunum depresyonu yarattığı ve bu nedenle ticari bir ilaç olarak ilgi çekici olduğu belirtilmiştir. ⓘ
1950'lerin başında, metadon (çoğu zaman rasemik HCl tuzları karışımı) öksürük kesici olarak kullanılmak üzere de araştırılmıştır. ⓘ
İzometadon, norasimetadol, LAAM ve normetadon, tıpta kullanılan ilk sentetik opioid olan pethidinin 1937'de keşfinden sonraki otuz yıl içinde Almanya, Birleşik Krallık, Belçika, Avusturya, Kanada ve Amerika Birleşik Devletleri'nde geliştirilmiştir. Bu sentetik opioidler, herhangi bir opiat isteğini doyurma süresini ve derinliğini arttırmış ve uzun metabolik yarı ömürleri ve mu-opioid reseptör bölgelerindeki güçlü reseptör afiniteleri nedeniyle çok güçlü analjezik etkiler yaratmıştır. Bu nedenle, uyuşturucu arzusunu bastırmak suretiyle metadonun doyurucu ve bağımlılık önleyici etkilerinin çoğunu sağlarlar. ⓘ
İlaca "metadon" jenerik ismi ancak 1947 yılında Amerikan Tıp Birliği Eczacılık ve Kimya Konseyi tarafından verilmiştir. I.G. Farbenkonzern ve Farbwerke Hoechst'in patent hakları artık korunmadığından, formülle ilgilenen her ilaç şirketi metadonun ticari üretim haklarını sadece bir dolara satın alabiliyordu (MOLL 1990). ⓘ
Metadon, 1947 yılında Eli Lilly and Company tarafından Dolophine ticari adıyla analjezik olarak Amerika Birleşik Devletleri'ne tanıtıldı. Daha sonra Nazi lideri Adolf Hitler'in metadon üretimini emrettiği veya muhtemelen "doloph" ile "Adolph" arasındaki benzerliğe dayanarak "Dolophine" markasına onun adının verildiği yönünde bir şehir efsanesi ortaya çıkmıştır. (Aşağılayıcı bir terim olan "adolphine" 1970'lerin başında ortaya çıkacaktır.) Ancak "Dolophine" ismi Latince dolor (acı) kelimesinden gelen "Dolo" ve Latince "son" anlamına gelen finis kelimelerinin kısaltılmış halidir. Bu nedenle Dolophine kelimenin tam anlamıyla "ağrının sonu" anlamına gelmektedir. ⓘ
Metadon, 1950'lerde Lexington, Kentucky'deki Narkotik Çiftliği Bağımlılık Araştırma Merkezi'nde ve 1960'larda New York'ta Rockefeller Üniversitesi doktorları Robert Dole ve Marie Nyswander tarafından opioid bağımlılığı tedavisi olarak incelenmiştir. 1976 yılına gelindiğinde Chicago, New York ve New Haven gibi şehirlerde metadon klinikleri açılmış ve sadece New York'ta yaklaşık 38.000 hasta tedavi edilmiştir. ⓘ
Toplum ve kültür
Marka isimleri
Marka isimleri arasında Dolophine, Symoron, Amidone, Methadose, Physeptone, Metadon, Metadol, Metadol-D, Heptanon ve Heptadon bulunmaktadır. ⓘ
Maliyet
ABD'de jenerik metadon tabletleri ucuzdur ve perakende fiyatları tanımlanmış günlük doz başına 0,25 ila 2,50 dolar arasında değişmektedir. Marka metadon tabletleri çok daha pahalı olabilir. ⓘ
ABD'deki metadon bakım klinikleri özel sigortalar, Medicaid veya Medicare tarafından karşılanabilir. Medicare, ağrı için reçete edildiğinde reçeteli ilaç yardımı olan Medicare Part D kapsamında metadonu kapsar, ancak opioid bağımlılığı tedavisi için kullanıldığında kapsamaz, çünkü bu amaçla perakende bir eczanede dağıtılamaz. Kaliforniya'da metadon idame tedavisi tıbbi yardım kapsamında karşılanmaktadır. Hastaların metadon idame tedavisine uygunluğu çoğunlukla madde bağımlılığı danışmanlığına kayıtlı olmalarına bağlıdır. ABD'de metadon idame tedavisi gören kişiler ya nakit ödeme yapmak ya da sigorta kapsamındaysa terapötik gruplarda veya danışmanlıkta ayda önceden belirlenmiş sayıda saati tamamlamak zorundadır. Amerika Birleşik Devletleri Gazi İşleri Bakanlığı (VA) Alkol ve Uyuşturucu Bağımlılığı Rehabilitasyon Programı, VA sağlık sistemine kayıtlı uygun gazilere metadon hizmetleri sunmaktadır. ⓘ
Metadon idame tedavisi (MMT) maliyet analizleri genellikle klinik ziyaretlerinin maliyeti ile yasadışı opioid kullanımının genel toplumsal maliyetini karşılaştırmaktadır. ABD Savunma Bakanlığı tarafından 2016 yılında yapılan bir ön maliyet analizi, psikososyal ve destek hizmetlerini içeren metadon tedavisinin haftada ortalama 126,00 $ veya yılda 6.552,00 $'a mal olabileceğini belirlemiştir. Bir tam yıllık metadon idame tedavisinin ortalama maliyeti hasta başına yaklaşık 4.700 $ iken, bir tam yıllık hapis cezası kişi başına yaklaşık 24.000 $'a mal olmaktadır. ⓘ
Tartışmalar
Opioid bağımlılığının bir tedavisi olarak metadon ikamesi, bağımlıların sosyal kontrolündeki rolü nedeniyle sosyal bilimlerde eleştirilmiştir. Bu eleştiriler, madde bağımlılığının bir hastalık modeliyle yeniden çerçevelendirildiği fikrine odaklanmaktadır. Böylece, opioidlerin etkilerini taklit eden ve bağımlıyı uyumlu hale getiren metadon bir "tedavi" olarak etiketlenmekte ve böylece "istenmeyenlerin" yönetilmesine yönelik disiplin hedeflerine ulaşılmaktadır. Metadonun bağımlılığı engellemekten ziyade bağımlılığı yeniden yönlendirmek ve izin verilen kanallara bağımlılığı sürdürmek gibi bir işlevi olduğu öne sürülmektedir. Bazı yazarlar ilacın yaygın olarak reçetelendirilmesine ve hapishaneler, hastaneler ve rehabilitasyon merkezleri gibi kurumlarda kullanılmasına Foucaultcu bir analiz uygulamaktadır. ⓘ
Düzenleme
Amerika Birleşik Devletleri ve Kanada
Metadon, 9250 ACSCN ve 2014 yıllık toplam 31,875 kilo satış kotası ile Kanada'da Çizelge I ve Amerika Birleşik Devletleri'nde Çizelge II kontrollü bir maddedir. Metadon ara ürünü de ACSCN 9226 ile yine Çizelge II altında 38,875 kilo kota ile kontrol edilmektedir. Dünyanın pek çok ülkesinde metadon benzer şekilde kısıtlanmaktadır. Metadonun kullanımda olan tuzları hidrobromür (serbest baz dönüşüm oranı 0.793), hidroklorür (0.894) ve HCl monohidrattır (0.850). Metadon aynı zamanda 1961 tarihli Birleşmiş Milletler Uyuşturucu Maddeler Tek Sözleşmesi kapsamında uluslararası olarak Çizelge I kontrollü madde olarak düzenlenmektedir. ⓘ
Metadon klinikleri
Amerika Birleşik Devletleri'nde metadon reçetesi yoğun izleme gerektirir ve opioid kullanım bozukluğu (OUD) için reçete edildiğinde halk arasında 'metadon kliniği' olarak bilinen bir opioid tedavi programından şahsen alınmalıdır. Federal yasalara göre, metadon bir doktor tarafından reçete edilemez ve bağımlılığı tedavi etmek için bir eczaneden temin edilemez. Uzun yarılanma ömrü nedeniyle metadon neredeyse her zaman günde tek doz olarak reçete edilir. ABD'deki neredeyse tüm metadon kliniklerinde hastalar dozlarını almak için bir kliniği ziyaret etmeli ve bir hemşirenin gözetimi altında dozlarını almalıdır. Hem metadon tedavisine yeni başlayan hastalar hem de esrar dahil olmak üzere uyuşturucu ve alkol kullananlar gibi yüksek riskli hastalar kliniği her gün ziyaret etmelidir. Ancak bazı klinikler ulusal tatil günlerinde kapanmakta ve hastalara eve götürmeleri için doz sağlamaktadır. ⓘ
'Eve götür' veya 'paket' metadon
90 gün ila altı ay sonra (kliniğe bağlı olarak), hastalar kliniğin kriterlerini karşılamışlarsa, genellikle eve götürülen metadon dozları için uygun hale gelirler. Bu nedenle, kliniği her gün yerine haftada bir veya iki kez ziyaret etmelerine bir ila altı gün arasında izin verilebilir. DEA ve SAMHSA yönetmelikleri uyarınca, diğer uyuşturucuları (yasal olarak elde edilen esrar dahil) kullanan hastalar eve teslim metadon için uygun değildir. ⓘ
Son yıllarda hastalar, doktorlar, hemşireler, bağımlılık alanında çalışanlar ve birçok farklı türden savunucu, eve götürülen metadona ilişkin son derece sıkı düzenlemeleri ağır bir şekilde eleştirmiştir. Metadon düzenlemelerinde reform yapılmasını savunanlar, hastaların her gün klinikleri ziyaret etmelerinin gerekli olmaması halinde metadonun çok daha etkili olabileceğini savunmaktadır. Tedavi arayışındaki pek çok bağımlı, özellikle ilaçlarını almak için her gün bir kliniğe gitmek zorunda kalmak istemedikleri için genellikle metadondan kaçınmakta ya da bunu son çare olarak görmektedir. ⓘ
Diğer ülkeler
Rusya'da metadon tedavisi yasadışıdır. 2008 yılında Rusya Baş Sağlık Müfettişi Gennadiy Onishchenko, Rus sağlık yetkililerinin eroin ve/veya opioid bağımlılarının tedavisinde metadonun etkinliğine ikna olmadıklarını iddia etmiştir. Rus doktorlar, replasman tedavisi ve yasadışı uyuşturucu kullanımının kademeli olarak azaltılması yerine, derhal bırakma ve yoksunluğu teşvik etmektedir. Bağımlılara yoksunluk belirtileriyle baş edebilmeleri için genellikle sakinleştirici ve opioid olmayan analjezikler verilmektedir. Brezilyalı futbolcu asistanı Robson Oliveira, 2019 yılında Rusya'ya başka ülkelerde yasal olarak satılan metadon tabletleriyle geldiğinde, Rus yasalarına göre uyuşturucu kaçakçılığı olarak kabul edilen bir suçtan dolayı tutuklanmıştır. ⓘ
2015 yılı itibariyle Çin, 27 eyalette 650'den fazla klinikte 250.000'den fazla kişiyle en büyük metadon idame tedavi programına sahipti. ⓘ