Dehidroepiandrosteron

bilgipedi.com.tr sitesinden
Dehidroepiandrosteron ⓘ
Dehydroepiandrosteron.svg
Dehydroepiandrosterone molecule ball.png
İsimler
IUPAC adı
3β-Hydroxyandrost-5-en-17-one
Tercih edilen IUPAC adı
(3aS,3bR,7S,9aR,9bS,11aS)-7-Hydroxy-9a,11a-dimethyl-2,3,3a,3b,4,6,7,8,9,9a,9b,10,11,11a-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-1-one
Diğer isimler
Androstenolon; Prasteron; Androst-5-en-3β-ol-17-on; 5,6-Didehidroepiandrosteron; Dehidroizoepiandrosteron
Tanımlayıcılar
CAS Numarası
3D model (JSmol)
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
PubChem CID
UNII
InChI
  • InChI=1S/C19H28O2/c1-18-9-7-13(20)11-12(18)3-4-14-15-5-6-17(21)19(15,2)10-8-16(14)18/h3,13-16,20H,4-11H2,1-2H3/t13-,14-,15-,16-,18-,19-/m0/s1 check
    Anahtar: FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N check
GÜLÜMSEMELER
  • O=C3[C@]2(CC[C@@H]1[C@@]4(C(=C/C[C@H]1[C@@H]2CC3)\C[C@@H](O)CC4)C)C
Özellikler
Kimyasal formül
 C19H28O2
Molar kütle 288,424 g/mol
Erime noktası 148.5
Farmakoloji
ATCvet kodu
 QA14AA07 (WHO)
G03EA03 (WHO) (östrojen ile kombinasyon)
Güzergahları
YÖNETİM
 Ağız yoluyla, vajinal (insert), kas içi enjeksiyon (prasteron enantat olarak), enjeksiyon (prasteron sodyum sülfat olarak)
Farmakokinetik:
Biyoyararlanım
 50%
Karaciğer
Biyolojik yarı ömür
 DHEA: 25 dakika
DHEA-S: 11 saat
Boşaltım
 İdrar
Aksi belirtilmedikçe, veriler standart durumdaki malzemeler için verilmiştir (25 °C [77 °F], 100 kPa'da).
check doğrulayın (ne olduğunu check☒ ?)
Bilgi kutusu referansları

Androstenolon olarak da bilinen Dehidroepiandrosteron (DHEA), endojen bir steroid hormon öncüsüdür. İnsanlarda dolaşımdaki en bol steroidlerden biridir. DHEA adrenal bezlerde, gonadlarda ve beyinde üretilir. Hem gonadlarda hem de diğer çeşitli dokularda androjen ve östrojen seks steroidlerinin biyosentezinde metabolik bir ara madde olarak işlev görür. Bununla birlikte, DHEA aynı zamanda bir dizi nükleer ve hücre yüzeyi reseptörüne bağlanarak ve bir nörosteroid ve nörotrofik faktör reseptörlerinin modülatörü olarak hareket ederek kendi başına çeşitli potansiyel biyolojik etkilere sahiptir. ⓘ

Amerika Birleşik Devletleri'nde DHEA, reçetesiz satılan bir takviye ve prasteron adı verilen bir ilaç olarak satılmaktadır. ⓘ

Dehidroepiandrosteron molekülü
 
Dehidroepiandrosteron molekülü
Dehidroepiandrosteron molekülü

Dehidroepiandrosteron veya Dhea, böbrek üstü bezlerinde salgılanan bir hormondur ve hipofiz bezinde salgılanan ACTH'un kontrolündedir. Zayıf bir erkeklik hormonudur fakat erkeklerde salgılandığı zaman erkeklik hormonlarına dönüşmektedir. Kadınlarda da aynı durum söz konusu olup salgılandığı vakit kadınlık hormonuna dönüşmektedir. Dhea hormonu sayesinde erkeklerdeki kıllanma meydana gelir. Kadınlarda eğer aşırı kıllanma, kellik, adetten kesilme, kısırlık ve akne gibi şikayetlerin olması halinde Dhea hormonuna bakılır. Erkeklerde ise erken ergenlik olduğu zaman, ses kalınlığında, pubik kıllanmada ve erken büyüyen penis gibi durumlarında da Dhea hormonu araştırılır. Dhea hormonu doğum anından itibaren olmak üzere aniden düşer ve ergenlik döneminde de yeniden yükselişe geçer. İlerleyen yaşla beraberde düşme eğilimine girer. ⓘ

Biyolojik fonksiyon

Bir androjen olarak

DHEA ve androstenedion gibi diğer adrenal androjenler, nispeten zayıf androjenler olmalarına rağmen, erken pubik ve aksiller kıllanma, yetişkin tipi vücut kokusu, saç ve ciltte artan yağlanma ve hafif akne gibi adrenarşın androjenik etkilerinden sorumludur. DHEA, deri ve saç foliküllerinde testosteron ve dihidrotestosterona (DHT) dönüşüm yoluyla lokal olarak güçlendirilir. İşlevsel olmayan bir androjen reseptörüne (AR) sahip olan ve DHEA ve diğer androjenlerin androjenik etkilerine karşı bağışıklığı olan tam androjen duyarsızlığı sendromlu (CAIS) kadınlarda, genel olarak kasık ve koltuk altı kılları ve vücut kılları yoktur veya seyrektir/yetersizdir, bu da DHEA ve diğer androjenlerin hem adrenarş hem de pubarş döneminde vücut kıllarının gelişimindeki rolünü göstermektedir. ⓘ

Bir östrojen olarak

DHEA zayıf bir östrojendir. Ayrıca, vajina gibi bazı dokularda östradiol gibi güçlü östrojenlere dönüşür ve böylece bu tür dokularda östrojenik etkiler oluşturur. ⓘ

Bir nörosteroid olarak

Bir nörosteroid ve nörotrofin olarak DHEA'nın merkezi sinir sisteminde önemli etkileri vardır. ⓘ

Biyolojik aktivite

Hormonal aktivite

Androjen reseptörü

Testosteron ve DHT gibi daha güçlü androjenlerin endojen bir öncüsü olarak işlev görmesine rağmen, DHEA'nın düşük afiniteli (Ki = 1 μM), androjen reseptörünün (AR) zayıf kısmi agonisti olarak hareket ederek kendi başına bir dereceye kadar androjenik aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte, reseptördeki içsel aktivitesi oldukça zayıftır ve bu nedenle, testosteron gibi tam agonistlerle bağlanma rekabeti nedeniyle, dolaşımdaki testosteron ve dihidrotestosteron (DHT) seviyelerine bağlı olarak aslında daha çok bir antagonist gibi davranabilir ve dolayısıyla bir antiandrojen gibi. Bununla birlikte, reseptör için afinitesi çok düşüktür ve bu nedenle normal koşullar altında çok önemli olması muhtemel değildir. ⓘ

Östrojen reseptörleri

Androjen reseptörüne olan afinitesine ek olarak, DHEA'nın ERα ve ERβ östrojen reseptörlerine sırasıyla 1,1 μM ve 0,5 μM Ki değerleri ve >1 μM ve 200 nM EC50 değerleri ile bağlandığı (ve aktive ettiği) bulunmuştur. 30-70'lik bir maksimal etkinlikle ERα'nın kısmi agonisti olduğu bulunmasına rağmen, bu aktivasyon derecesi için gereken konsantrasyonlar DHEA'nın bu reseptördeki aktivitesinin fizyolojik olarak anlamlı olmasını olası kılmamaktadır. Ancak dikkat çekici bir şekilde, DHEA, östradiolünkine benzer veya aslında biraz daha yüksek bir maksimal yanıtla ERβ'nın tam agonisti olarak hareket eder ve insan vücudundaki dolaşımdaki ve yerel dokulardaki seviyeleri, reseptörü, maksimal, ovulatuar olmayan konsantrasyonlarından biraz daha yüksek dolaşımdaki östradiol seviyelerinde görülenle aynı derecede aktive edecek kadar yüksektir; Aslında, her ikisi de fizyolojik konsantrasyonlarına eşdeğer seviyelerde östradiol ile birleştirildiğinde, ERβ'nın genel aktivasyonu iki katına çıkmıştır. ⓘ

Diğer nükleer reseptörler

DHEA progesteron, glukokortikoid veya mineralokortikoid reseptörlerine bağlanmaz veya bunları aktive etmez. DHEA'nın androjen ve östrojen reseptörlerinin yanı sıra diğer nükleer reseptör hedefleri arasında PPARα, PXR ve CAR bulunur. Bununla birlikte, DHEA kemirgenlerde PPARα ve PXR'nin bir ligandı iken, insanlarda değildir. Doğrudan etkileşimlere ek olarak, DHEA'nın CYP2C11 ve 11β-HSD1 enzimleri de dahil olmak üzere dolaylı, genomik mekanizmalar yoluyla bir avuç başka proteini düzenlediği düşünülmektedir - bunlardan ikincisi kortizol gibi glukokortikoidlerin biyosentezi için gereklidir ve DHEA'nın antiglukokortikoid etkilerine dahil olduğu öne sürülmüştür - ve taşıyıcı protein IGFBP1. ⓘ

Nörosteroid aktivite

Nörotransmitter reseptörleri

DHEA'nın, NMDA reseptörünün pozitif allosterik modülatörü, GABAA reseptörünün negatif allosterik modülatörü ve σ1 reseptörünün agonisti olarak hareket etmek de dahil olmak üzere çeşitli nörotransmitter reseptörleri üzerinde doğrudan etkili olduğu bulunmuştur. ⓘ

Nörotrofin reseptörleri

2011 yılında, DHEA'nın yanı sıra sülfat esteri DHEA-S'nin, sinir büyüme faktörü (NGF) ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) gibi nörotrofinlerin reseptörleri olan TrkA ve p75NTR'ye yüksek afinite ile doğrudan bağlandığı ve aktive ettiği şaşırtıcı bir keşif yapıldı. DHEA'nın daha sonra TrkB ve TrkC'ye de yüksek afinite ile bağlandığı, ancak TrkB'yi değil sadece TrkC'yi aktive ettiği bulunmuştur. DHEA ve DHEA-S bu reseptörlere düşük nanomolar aralığında (yaklaşık 5 nM) afinitelerle bağlanmıştır, ancak bunlar yine de NGF (0,01-0,1 nM) gibi oldukça güçlü polipeptit nörotrofinlere kıyasla yaklaşık iki kat daha düşüktür. Her halükarda, DHEA ve DHEA-S bu reseptörleri aktive etmek için gerekli konsantrasyonlarda dolaşımdadır ve bu nedenle önemli endojen nörotrofik faktörler olarak tanımlanmıştır. O zamandan beri, polipeptit nörotrofin muadillerine göre küçük moleküllü ve steroidal yapıları nedeniyle "steroidal mikronörotrofinler" olarak etiketlenmişlerdir. Daha sonraki araştırmalar DHEA ve/veya DHEA-S'nin aslında sinir sisteminin evriminin erken dönemlerinden itibaren nörotrofin reseptörlerinin filogenetik olarak eski "atasal" ligandları olabileceğini öne sürmüştür. DHEA'nın nörotrofin reseptörlerine bağlandığı ve bunları güçlü bir şekilde aktive ettiği yönündeki bulgular, dolaşımdaki DHEA seviyelerinin yaşla ve yaşa bağlı nörodejeneratif hastalıklarla azalması arasındaki pozitif ilişkiyi açıklayabilir. ⓘ

Mikrotübül ilişkili protein 2

Pregnenolon, sentetik türevi 3β-metoksipregnenolon (MAP-4343) ve progesterona benzer şekilde, DHEA'nın mikrotübülle ilişkili protein 2'ye (MAP2), özellikle MAP2C alt tipine (Kd = 27 μM) bağlandığı bulunmuştur. Bununla birlikte, DHEA'nın pregnenolon gibi MAP2'nin tubuline bağlanmasını artırıp artırmadığı açık değildir. ⓘ

Diğer faaliyetler

G6PDH inhibitörü

DHEA, G6PDH'nin rekabetçi olmayan bir inhibitörüdür (Ki = 17 μM; IC50 = 18.7 μM) ve NADPH seviyelerini düşürebilir ve NADPH'ye bağlı serbest radikal üretimini azaltabilir. Bu etkinin muhtemelen DHEA'nın antienflamatuar, antihiperplastik, kemopreventatif, antihiperlipidemik, antidiyabetik ve antiobezik ve ayrıca bazı immünomodülatör aktivitelerinin çoğundan sorumlu olabileceği düşünülmektedir (bu fikri destekleyen bazı deneysel kanıtlar mevcuttur). Bununla birlikte, G6PDH aktivitesinin DHEA tarafından inhibisyonunun in vivo olarak gözlenmediği ve DHEA'nın G6PDH'yi in vitro olarak inhibe etmesi için gereken konsantrasyonların çok yüksek olduğu, dolayısıyla G6PDH inhibisyonunun DHEA'nın etkilerine olası katkısının belirsiz olduğu da söylenmiştir. ⓘ

Kanser

DHEA takviyeleri, iddia edilen kanser önleme özellikleri nedeniyle kemopreventatif olarak tanıtılmıştır. Bu iddiaları destekleyen bilimsel kanıtlar mevcuttur. ⓘ

Çeşitli

DHEA'nın TRPV1'i rekabetçi bir şekilde inhibe ettiği bulunmuştur. ⓘ

Biyokimya

Androjenler arasında solda DHEA'yı gösteren steroidogeneze kapsamlı genel bakış. ⓘ

Biyosentez

DHEA, adrenokortikotropik hormonun (ACTH) kontrolü altında adrenal korteksin zona retikülarisinde ve gonadotropin salgılatıcı hormonun (GnRH) kontrolü altında gonadlar tarafından üretilir. Ayrıca beyinde de üretilir. DHEA, kolesterolden kolesterol yan zincir bölünme enzimi (CYP11A1; P450scc) ve 17α-hidroksilaz/17,20-liyaz (CYP17A1) enzimleri aracılığıyla sentezlenir ve ara ürün olarak pregnenolon ve 17α-hidroksipregnenolon bulunur. Çoğunlukla adrenal korteksten elde edilir, sadece yaklaşık %10'u gonadlardan salgılanır. Dolaşımdaki DHEA'nın yaklaşık %50 ila 70'i periferik dokularda DHEA-S'nin desülfasyonundan kaynaklanır. DHEA-S'nin kendisi neredeyse sadece adrenal korteksten kaynaklanır ve kadınlarda %95 ila 100'ü adrenal korteksten salgılanır. ⓘ

Endojen üretimin artırılması

Düzenli egzersizin vücuttaki DHEA üretimini artırdığı bilinmektedir. Kalori kısıtlamasının da primatlarda DHEA'yı artırdığı gösterilmiştir. Bazı teorilere göre, kalori kısıtlamasının endojen DHEA'da meydana getirdiği artış, kalori kısıtlamasıyla ilişkili olduğu bilinen daha uzun yaşam beklentisinden kısmen sorumludur. ⓘ

Dağıtım

Dolaşımda DHEA esas olarak albümine, az bir miktarı da seks hormonu bağlayıcı globuline (SHBG) bağlıdır. Albümin veya SHBG ile ilişkili olmayan DHEA'nın küçük kalıntısı bağlanmamıştır ve dolaşımda serbesttir. ⓘ

DHEA kan-beyin bariyerini kolayca geçerek merkezi sinir sistemine ulaşır. ⓘ

Metabolizma

DHEA, sülfotransferaz enzimleri SULT2A1 ve daha az ölçüde SULT1E1 aracılığıyla C3β pozisyonunda sülfatlanarak DHEA-S'ye dönüştürülür. Bu, adrenal kortekste doğal olarak ve eksojen DHEA oral yoldan verildiğinde karaciğer ve bağırsaklardaki ilk geçiş metabolizması sırasında meydana gelir. Dolaşımdaki DHEA-S seviyeleri DHEA'nın yaklaşık 250 ila 300 katıdır. DHEA-S de periferik dokularda steroid sülfataz (STS) aracılığıyla tekrar DHEA'ya dönüştürülebilir. ⓘ

DHEA'nın terminal yarılanma ömrü sadece 15 ila 30 dakika gibi kısadır. Buna karşılık, DHEA-S'nin terminal yarılanma ömrü 7 ila 10 saat gibi çok daha uzundur. DHEA-S tekrar DHEA'ya dönüştürülebildiğinden, DHEA için dolaşımdaki bir rezervuar görevi görür ve böylece DHEA'nın süresini uzatır. ⓘ

DHEA'nın metabolitleri arasında DHEA-S, 7α-hidroksi-DHEA, 7β-hidroksi-DHEA, 7-keto-DHEA, 7α-hidroksiepiandrosteron ve 7β-hidroksiepiandrosteronun yanı sıra androstenediol ve androstenedion bulunur. ⓘ

Gebelik

Gebelik sırasında DHEA-S, fetal karaciğerde sırasıyla estriol ve estetrol östrojenlerinin üretiminde ara ürünler olarak 16α-hidroksi-DHEA ve 15α-hidroksi-DHEA sülfatlarına metabolize olur. ⓘ

Seviyeler

Ergenlikten önce, adrenal korteksin zona retikülarisinin farklılaşması üzerine DHEA ve DHEA-S seviyeleri yükselir. DHEA ve DHEA-S'nin en yüksek seviyeleri 20 yaş civarında gözlenir ve bunu yaşam boyunca yaşa bağlı bir düşüş izler ve sonunda ergenlik öncesi konsantrasyonlara geri döner. Yetişkin erkeklerde DHEA'nın plazma seviyeleri 10 ila 25 nM, premenopozal kadınlarda 5 ila 30 nM ve postmenopozal kadınlarda 2 ila 20 nM'dir. Buna karşılık, DHEA-S seviyeleri 1-10 μM'de bir büyüklük sırası daha yüksektir. DHEA ve DHEA-S seviyeleri 60 ila 80 yaşlarındaki erkek ve kadınlarda daha düşük nanomolar ve mikromolar aralıklara düşer. ⓘ

DHEA seviyeleri aşağıdaki gibidir:

  • Yetişkin erkekler: 180-1250 ng/dL
  • Yetişkin kadınlar: 130-980 ng/dL
  • Hamile kadınlar: 135-810 ng/dL
  • Prepubertal çocuklar (<1 yaş): 26-585 ng/dL
  • Prepubertal çocuklar (1-5 yaş): 9-68 ng/dL
  • Prepubertal çocuklar (6-12 yaş): 11-186 ng/dL
  • Ergenlik çağındaki erkekler (Tanner II-III): 25-300 ng/dL
  • Ergen kızlar (Tanner II-III): 69-605 ng/dL
  • Ergenlik çağındaki erkekler (Tanner IV-V): 100-400 ng/dL
  • Ergenlik çağındaki kızlar (Tanner IV-V): 165-690 ng/dL ⓘ

Ölçüm

DHEA'nın neredeyse tamamı adrenal bezlerden elde edildiğinden, DHEA-S/DHEA'nın kan ölçümleri, bazı konjenital adrenal hiperplazi formları da dahil olmak üzere adrenal kanser veya hiperplazide görüldüğü gibi aşırı adrenal aktiviteyi tespit etmek için yararlıdır. Polikistik over sendromu olan kadınlarda DHEA-S seviyeleri yüksek olma eğilimindedir. ⓘ

Kimya

Androst-5-en-3β-ol-17-one olarak da bilinen DHEA, doğal olarak oluşan bir androstan steroid ve bir 17-ketosteroiddir. Yapısal olarak androstenediol (androst-5-ene-3β,17β-diol), androstenedion (androst-4-ene-3,17-dion) ve testosteron (androst-4-en-17β-ol-3-one) ile yakından ilişkilidir. DHEA, epiandrosteronun (5α-androstan-3β-ol-17-one) 5-dehidro analoğudur ve 5-dehidroepiandrosteron veya δ5-epiandrosteron olarak da bilinir. ⓘ

İzomerler

"Dehidroepiandrosteron" terimi kimyasal olarak belirsizdir çünkü epiandrosteron içinde hidrojen atomlarının eksik olduğu belirli pozisyonları içermez. DHEA'nın kendisi 5,6-didehidroepiandrosteron veya 5-dehidroepiandrosterondur. Doğal olarak oluşan bir dizi izomeri de mevcuttur ve benzer aktivitelere sahip olabilirler. DHEA'nın bazı izomerleri 1-dehidroepiandrosteron (1-androsteron) ve 4-dehidroepiandrosterondur. Bu izomerler de teknik olarak "DHEA" dır, çünkü epiandrosteron iskeletinden hidrojenlerin çıkarıldığı dehidroepiandrosteronlardır. ⓘ

Dehidroandrosteron (DHA) DHEA'nın 3α-epimeridir ve aynı zamanda endojen bir androjendir. ⓘ

Tarihçe

DHEA ilk olarak 1934 yılında Adolf Butenandt ve Kurt Tscherning tarafından insan idrarından izole edilmiştir. ⓘ

Dhea hormonu değerleri

  • Yeni doğanlardaki Dhea hormonu referans aralığı: 1620-3640 ng/ ml
  • Çocuklardaki Dhea hormonun referans aralıkları: 100-600 ng/ dl
  • Ergenlikten önceki erkeklerin Dhea hormonu referans aralığı: 2000-3350 ng/ ml
  • Yetişkin erkeklerdeki Dhea hormonu referans aralığı: 270-1400 ng/ dl
  • Menopoz öncesindeki kadınların Dhea hormonu referans aralığı: 820-3380 ng/ ml
  • Menopoz sonrasındaki kadınların Dhea hormonu referans aralığı: 100-610 ng/ ml dir.

Eğer bu değer aralığının altında ise yani Dhea hormonu düşük ise böbrek üstü bezi tümörüne, kadınlarda östrojen üretememeye, ülseratif kolite işarettir. Tam tersi ise yani bu hormon yüksekse cushing hastalığına, polikistik over sendromuna, böbrek üstü bezi tümörüne, hipertiroidizme işarettir. ⓘ

"http://bilgipedi.com.tr/index.php?title=Dehidroepiandrosteron&oldid=17910" sayfasından alınmıştır