Diazepam
 | |
 | |
| Klinik veriler | |
|---|---|
| Telaffuz | /daɪˈæzɪpæm/ |
| Ticari isimler | Valium, Vazepam, Valtoco, diğerleri |
| AHFS/Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682047 |
| Lisans verileri | |
| Hamilelik Kategori |
|
| Bağımlılık sorumluluk | Yüksek |
| Bağımlılık sorumluluk | Orta düzeyde |
| Güzergahları YÖNETİM | Ağız yoluyla, kas içi, damar içi, rektal, nazal |
| ATC kodu |
|
| Yasal statü | |
| Yasal statü |
|
| Farmakokinetik veriler | |
| Biyoyararlanım | 76 (%64-97) ağız yoluyla, %81 (%62-98) rektal |
| Metabolizma | Karaciğer - CYP2B6 (minör yol) desmetildiazepama, CYP2C19 (majör yol) inaktif metabolitlere, CYP3A4 (majör yol) desmetildiazepama |
| Eliminasyon yarı ömrü | (50 saat); 20-100 saat (ana aktif metabolit desmetildiazepam için 36-200 saat) |
| Boşaltım | Böbrek |
| Tanımlayıcılar | |
IUPAC adı
| |
| CAS Numarası | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Kimyasal ve fiziksel veriler | |
| Formül | C16H13ClN2O |
| Molar kütle | 284,74 g-mol-1 |
| 3D model (JSmol) | |
GÜLÜMSEMELER
| |
InChI
| |
  (bu nedir?) (doğrulayın) | |
İlk olarak Valium olarak pazarlanan Diazepam, benzodiazepin ailesinin anksiyolitik olarak işlev gören bir ilacıdır. Genellikle anksiyete, nöbetler, alkol yoksunluk sendromu, kas spazmları, uykusuzluk ve huzursuz bacak sendromu gibi bir dizi durumu tedavi etmek için kullanılır. Bazı tıbbi prosedürler sırasında hafıza kaybına neden olmak için de kullanılabilir. Ağız yoluyla alınabilir, rektuma yerleştirilebilir, kas içine enjekte edilebilir, damar içine enjekte edilebilir veya burun spreyi olarak kullanılabilir. Damar içine verildiğinde, etkiler bir ila beş dakika içinde başlar ve bir saate kadar sürer. Ağız yoluyla verildiğinde, etkiler 15 ila 60 dakika sonra başlar. ⓘ
Yaygın yan etkiler arasında uyku hali ve koordinasyon sorunu yer alır. Ciddi yan etkiler nadirdir. Bunlar arasında intihar, nefes almada azalma ve epilepsisi olanlarda çok sık kullanılırsa nöbet riskinde artış sayılabilir. Nadiren heyecan veya ajitasyon görülebilir. Uzun süreli kullanım tolerans, bağımlılık ve doz azaltıldığında yoksunluk belirtilerine neden olabilir. Uzun süreli kullanımdan sonra aniden kesilmesi potansiyel olarak tehlikeli olabilir. Bıraktıktan sonra, bilişsel sorunlar altı ay veya daha uzun süre devam edebilir. Hamilelik veya emzirme döneminde tavsiye edilmez. Etki mekanizması, nörotransmitter gama-aminobütirik asidin (GABA) etkisini artırarak çalışır. ⓘ
Diazepam'ın patenti 1959 yılında Hoffmann-La Roche tarafından alınmıştır. Piyasaya sürüldüğü 1963 yılından bu yana dünyada en sık reçete edilen ilaçlardan biri olmuştur. Amerika Birleşik Devletleri'nde 1968 ve 1982 yılları arasında en çok satan ilaç olmuş ve sadece 1978 yılında 2 milyardan fazla tablet satmıştır. 2019 yılında, 5 milyondan fazla reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 117. ilaç olmuştur. 1985 yılında patenti sona erdi ve şu anda piyasada 500'den fazla marka mevcut. Dünya Sağlık Örgütü'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ
Diazepam, benzodiazepin türevi bir ilaç etken maddesidir. Diapam, Diazem gibi ticari isimlerle pazarlanır. Anksiyolitik, antikonvülsan, sedatif, kas gevşetici ve hafıza zayıflatıcı etkilere sahiptir. Anksiyete, uyuyamama, nöbetler, alkol yoksunluğu, ve kas spazmları gibi hastalıkların tedavisinde kullanılır. ⓘ
Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır. ⓘ
Tıbbi kullanımları
_DOJ.jpg)
Diazepam esas olarak anksiyete, uykusuzluk, panik atak ve akut alkol yoksunluğu semptomlarını tedavi etmek için kullanılır. Ayrıca belirli tıbbi prosedürlerden (örn. endoskopi) önce sedasyon, anksiyoliz veya amnezi indüklemek için premedikasyon olarak kullanılır. 2020 yılında, epilepsili kişilerde nöbet aktivitesini kesmek için Amerika Birleşik Devletleri'nde burun spreyi olarak kullanımı onaylanmıştır. Diazepam, ilacın nispeten uzun yarılanma ömrü nedeniyle benzodiazepin bağımlılığını "azaltmak" için en yaygın kullanılan benzodiazepindir ve daha etkili doz azaltımına izin verir. Benzodiazepinler aşırı dozda nispeten düşük toksisiteye sahiptir. ⓘ
Diazepamın aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir dizi kullanımı vardır:
- Anksiyete, panik atak ve ajitasyon durumlarının tedavisi
- Vertigo ile ilişkili nörovejetatif semptomların tedavisi
- Alkol, opiyat ve benzodiazepin yoksunluğu semptomlarının tedavisi
- Kısa süreli uykusuzluk tedavisi
- Kas spazmlarının tedavisi
- Tetanoz tedavisi, diğer yoğun tedavi önlemleri ile birlikte
- İnme, multipl skleroz veya omurilik yaralanması gibi serebral veya omurilik koşullarının neden olduğu spastik kas parezisinin (parapleji/tetrapleji) ek tedavisi (uzun süreli tedavi diğer rehabilitasyon önlemleriyle birleştirilir)
- Katı insan sendromunun palyatif tedavisi
- Ameliyat öncesi veya sonrası sedasyon, anksiyoliz veya amnezi (örn. endoskopik veya cerrahi işlemlerden önce)
- Kokain veya metamfetamin gibi uyarıcı aşırı doz ve psikoz komplikasyonlarının tedavisi
Organofosfat zehirlenmelerinin tedavisinde kullanılır ve nöbete bağlı beyin ve kalp hasarı riskini azaltır.
- Hiperbarik oksijen tedavisi sırasında oksijen toksisitesinin önleyici tedavisi ⓘ
Dozajlar, tedavi edilen duruma, semptomların ciddiyetine, hastanın vücut ağırlığına ve kişinin sahip olabileceği diğer koşullara bağlı olarak bireysel olarak belirlenmelidir. ⓘ
Nöbetler
İntravenöz diazepam veya lorazepam status epileptikus için ilk basamak tedavilerdir. Ancak intravenöz lorazepamın intravenöz diazepama göre daha yüksek nöbet sonlandırma oranı ve daha uzun süreli antikonvülsan etki gibi avantajları vardır. Diazepam jel, nöbetlerin durmaması riskini azaltmada plasebo jelden daha iyiydi. Diazepam epilepsinin uzun süreli tedavisinde nadiren kullanılır çünkü antikonvülsan etkilerine karşı tolerans genellikle tedavinin altı ila 12 ayı içinde gelişir ve bu da onu bu amaç için etkili bir şekilde işe yaramaz hale getirir. ⓘ
Diazepamın antikonvülsan etkileri, sarin, VX veya soman (veya diğer organofosfat zehirleri), lindan, klorokin, fizostigmin veya piretroidlere maruz kalmanın bir sonucu olarak aşırı dozda ilaç veya kimyasal toksisiteye bağlı nöbetlerin tedavisinde yardımcı olabilir. ⓘ
Diazepam bazen beş yaşın altındaki çocuklarda ortaya çıkabilen ateşli nöbetlerin önlenmesi için aralıklı olarak kullanılır. Tekrarlama oranları azalır, ancak yan etkiler yaygındır, bu nedenle ateşli nöbetleri (doğası gereği iyi huylu olan) ilaçla tedavi etme kararı değerlendirmenin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Epilepsi tedavisi için uzun süreli diazepam kullanımı önerilmemektedir; ancak tedaviye dirençli epilepsisi olan bir alt grup birey uzun süreli benzodiazepinlerden fayda görmektedir ve bu bireyler için antikonvülsan etkilere karşı toleransın daha yavaş başlaması nedeniyle klorazepat önerilmektedir. ⓘ
Alkol yoksunluğu
Nispeten uzun etki süresi ve güvenlik ve etkinlik kanıtları nedeniyle diazepam, orta ila şiddetli alkol yoksunluğu yaşayan kişilerin tedavisinde diğer benzodiazepinlere tercih edilir. Bunun bir istisnası, bir ilacın intramüsküler olarak gerekli olduğu durumdur, bu durumda lorazepam veya midazolam önerilir. ⓘ
Diğer
Diazepam, IV magnezyum sülfat ve kan basıncı kontrol önlemleri başarısız olduğunda eklampsinin acil tedavisi için kullanılır. Benzodiazepinlerin kendi başlarına ağrı kesici özellikleri yoktur ve genellikle ağrısı olan bireylerde kullanılmamaları önerilir. Ancak diazepam gibi benzodiazepinler, kas spazmları ve blefarospazm dahil çeşitli distonilerin neden olduğu ağrıyı hafifletmek için kas gevşetici özelliklerinden dolayı kullanılabilir. Diazepam gibi benzodiazepinlerin kas gevşetici etkilerine karşı sıklıkla tolerans gelişir. Baklofen bazen diazepama alternatif olarak kullanılır. ⓘ
Kullanılabilirlik
Diazepam dünya çapında 500'den fazla markada pazarlanmaktadır. Oral, enjekte edilebilir, inhalasyon ve rektal formlarda temin edilmektedir. ⓘ
Birleşik Devletler ordusu, diazepam içeren Konvülsif Antidot, Sinir Ajanı (CANA) olarak bilinen özel bir diazepam preparatı kullanmaktadır. Sinir ajanı şeklindeki kimyasal silahların potansiyel bir tehlike olarak görüldüğü durumlarda görev yapan hizmet üyelerine tipik olarak üç Mark I NAAK kiti ile birlikte bir CANA kiti verilir. Bu kitlerin her ikisi de otomatik enjektörler kullanarak ilaç verir. Hastanın dekontaminasyonu ve kesin tıbbi bakıma ulaştırılmasından önce ilaçların sahada "arkadaş yardımı" veya "kendi kendine yardım" uygulamasında kullanılmak üzere tasarlanmıştır. ⓘ
Kontrendikasyonlar
Diazepam kullanan bireylerde mümkün olduğunca diazepam kullanımından kaçınılmalıdır:
- Ataksi
- Şiddetli hipoventilasyon
- Akut dar açılı glokom
- Şiddetli karaciğer yetmezlikleri (hepatit ve karaciğer sirozu eliminasyonu iki kat azaltır)
- Ciddi böbrek yetmezlikleri (örneğin, diyaliz hastaları)
- Karaciğer rahatsızlıkları
- Şiddetli uyku apnesi
- Özellikle intihar eğiliminin eşlik ettiği ağır depresyon
- Psikoz
- Hamilelik veya emzirme
- Yaşlı veya güçten düşmüş hastalarda dikkatli olunmalıdır
- Koma veya şok
- Tedavinin aniden kesilmesi
- Alkol, narkotik veya diğer psikoaktif maddelerle akut zehirlenme (halüsinojenler veya zaman zaman aşırı doz tedavisi olarak kullanıldığı bazı uyarıcılar hariç)
- Alkol veya uyuşturucu bağımlılığı öyküsü
- Myastenia gravis, belirgin yorgunluğa neden olan bir otoimmün hastalık
- Benzodiazepin sınıfındaki herhangi bir ilaca karşı aşırı duyarlılık veya alerji ⓘ
Diazepama karşı aşırı duyarlılığı bilinenlere ve klinik deneyim yetersizliği nedeniyle 6 yaşından küçük çocuklara verilmemelidir. Ayrıca dar açılı glokom, miyastenia gravis ve depresif durumlarda kontrendikedir. ⓘ
Dikkat
- Benzodiazepin, alkol veya uyuşturucu bağımlılığı olan veya psikiyatrik bozuklukları olan kişilere reçete edildiğinde kötüye kullanım ve suistimale karşı korunmalıdır.
- Pediyatrik hastalar
- 18 yaşından küçüklerde, epilepsi tedavisi ve ameliyat öncesi veya sonrası tedavi dışında, bu tedavi genellikle endike değildir. Bu grup hastalar için mümkün olan en küçük etkili doz kullanılmalıdır.
- 6 aylıktan küçüklerde güvenlilik ve etkinlik belirlenmemiştir; bu yaş grubundakilere diazepam verilmemelidir.
- Yaşlı ve çok hasta hastalarda apne veya kardiyak arrest görülebilir. Diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının birlikte kullanımı bu riski artırır. Bu gruptaki kişiler için mümkün olan en küçük etkili doz kullanılmalıdır. Yaşlılar benzodiazepinleri genç yetişkinlere göre çok daha yavaş metabolize ederler ve benzer kan plazma seviyelerinde bile benzodiazepinlerin etkilerine karşı daha hassastırlar. Diazepam dozlarının gençlere verilen dozların yaklaşık yarısı kadar olması ve tedavinin en fazla iki hafta ile sınırlandırılması önerilmektedir. Diazepam gibi uzun etkili benzodiazepinler yaşlılar için önerilmez. Diazepam, düşme riskini önemli ölçüde artırması nedeniyle geriatrik hastalarda da tehlikeli olabilir.
- Hipotansif veya şokta olan kişilerde intravenöz veya intramüsküler enjeksiyonlar dikkatle uygulanmalı ve hayati belirtiler izlenmelidir.
- Diazepam gibi benzodiazepinler lipofiliktir ve membranlara hızla nüfuz eder, bu nedenle ilacın önemli ölçüde alınmasıyla plasentaya hızla geçer. Diazepam dahil benzodiazepinlerin gebeliğin geç dönemlerinde, özellikle de yüksek dozlarda kullanımı, sarkık bebek sendromuna neden olabilir. Diazepam gebeliğin geç dönemlerinde, üçüncü trimesterde alındığında, yenidoğanda hipotoni ve emmeye isteksizlik, apneik nöbetler, siyanoz ve soğuk strese karşı bozulmuş metabolik tepkiler gibi semptomlarla birlikte ciddi bir benzodiazepin yoksunluk sendromu riskine neden olur. Yenidoğanda floppy infant sendromu ve sedasyon da görülebilir. Disket bebek sendromu ve neonatal benzodiazepin yoksunluk sendromu semptomlarının doğumdan saatler ila aylar sonra da devam ettiği bildirilmiştir. ⓘ
Advers etkiler
Diazepam gibi benzodiazepinlerin yan etkileri arasında anterograd amnezi, konfüzyon (özellikle yüksek dozlarda belirgin) ve sedasyon bulunur. Yaşlılar diazepamın konfüzyon, amnezi, ataksi ve akşamdan kalma etkilerinin yanı sıra düşme gibi yan etkilerine daha yatkındır. Diazepam gibi benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımı ilaç toleransı, benzodiazepin bağımlılığı ve benzodiazepin yoksunluk sendromu ile ilişkilidir. Diğer benzodiazepinler gibi diazepam da kısa süreli hafızayı ve yeni bilgilerin öğrenilmesini bozabilir. Diazepam gibi benzodiazepin ilaçlar anterograd amneziye neden olabilirken, retrograd amneziye neden olmazlar; benzodiazepin kullanmadan önce öğrenilen bilgiler bozulmaz. Benzodiazepinlerin bilişsel olarak bozucu etkilerine karşı tolerans, uzun süreli kullanımla gelişme eğiliminde değildir ve yaşlılar bunlara karşı daha hassastır. Ayrıca, benzodiazepinlerin kesilmesinden sonra bilişsel bozukluklar en az altı ay süreyle devam edebilir; bu bozuklukların ortadan kalkmasının altı aydan daha uzun sürüp sürmediği veya kalıcı olup olmadığı belirsizdir. Benzodiazepinler ayrıca depresyona neden olabilir veya depresyonu kötüleştirebilir. Örneğin, nöbetleri yönetirken diazepam infüzyonları veya tekrarlanan intravenöz enjeksiyonlar, solunum depresyonu, sedasyon ve hipotansiyon dahil olmak üzere ilaç toksisitesine yol açabilir. Diazepam infüzyonları 24 saatten daha uzun süre verilirse ilaca karşı tolerans gelişebilir. Diazepam da dahil olmak üzere sakinleştiriciler ve uyku hapları, artan ölüm riski ile ilişkilendirilmiştir. ⓘ
Eylül 2020'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), tüm benzodiazepin ilaçları için kutulu uyarının, kötüye kullanım, yanlış kullanım, bağımlılık, fiziksel bağımlılık ve yoksunluk reaksiyonları risklerini sınıftaki tüm ilaçlarda tutarlı bir şekilde tanımlayacak şekilde güncellenmesini zorunlu kılmıştır. ⓘ
Diazepam, benzodiazepinlerin çoğunda ortak olan bir dizi yan etkiye sahiptir:
- REM uykusu ve Yavaş dalga uykusunun baskılanması
- Bozulmuş motor fonksiyon
- Bozulmuş koordinasyon
- Değer düşüklüğüne uğramış bakiye
- Baş dönmesi
- Refleks taşikardi ⓘ
Daha az yaygın olarak, sinirlilik, sinirlilik, heyecan, nöbetlerin kötüleşmesi, uykusuzluk, kas krampları, libido değişiklikleri ve bazı durumlarda öfke ve şiddet dahil olmak üzere paradoksal yan etkiler ortaya çıkabilir. Bu advers reaksiyonların çocuklarda, yaşlılarda ve alkol kullanım bozukluğu gibi madde kullanım bozukluğu veya agresif davranış öyküsü olan bireylerde ortaya çıkma olasılığı daha yüksektir. Bazı kişilerde diazepam kendine zarar verme davranışlarına eğilimi artırabilir ve aşırı durumlarda intihar eğilimlerini veya eylemlerini tetikleyebilir. Çok nadiren distoni ortaya çıkabilir. ⓘ
Diazepam araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir. Bu bozulma alkol tüketimi ile daha da kötüleşir, çünkü her ikisi de merkezi sinir sistemi depresanları olarak hareket eder. ⓘ
Tedavi süresince genellikle sedatif etkilere karşı tolerans gelişir, ancak anksiyolitik ve miyorelaksan etkilere karşı tolerans gelişmez. ⓘ
Uyku sırasında şiddetli apne atakları geçiren hastalar solunum depresyonu (hipoventilasyon) yaşayabilir, bu da solunumun durmasına ve ölüme yol açabilir. ⓘ
Diazepam 5 mg veya daha fazla dozlarda, artan uykululuk hissi ile birlikte uyanıklık performansında belirgin bozulmaya neden olur. ⓘ
Tolerans ve yoksunluk
Diazepam, diğer benzodiazepin ilaçlarda olduğu gibi, tolerans, fiziksel bağımlılık, madde kullanım bozukluğu ve benzodiazepin yoksunluk sendromuna neden olabilir. Diazepam veya diğer benzodiazepinlerden yoksunluk genellikle barbitürat veya alkol yoksunluğu sırasında görülenlere benzer yoksunluk semptomlarına yol açar. Doz ne kadar yüksek ve ilaç ne kadar uzun süre alınırsa, hoş olmayan yoksunluk belirtileri yaşama riski de o kadar artar. ⓘ
Yoksunluk semptomları standart dozlardan ve kısa süreli kullanımdan sonra ortaya çıkabilir ve uykusuzluk ve anksiyeteden nöbetler ve psikoz dahil olmak üzere daha ciddi semptomlara kadar değişebilir. Yoksunluk belirtileri bazen önceden var olan durumlara benzeyebilir ve yanlış teşhis edilebilir. Diazepam, uzun eliminasyon yarı ömrü nedeniyle daha az yoğun yoksunluk semptomları üretebilir. ⓘ
Benzodiazepin tedavisi yavaş ve kademeli bir doz azaltma rejimi ile mümkün olan en kısa sürede kesilmelidir. Benzodiazepinlerin terapötik etkilerine karşı tolerans gelişir; örneğin antikonvülsan etkilere karşı tolerans oluşur ve sonuç olarak benzodiazepinler genellikle epilepsinin uzun süreli tedavisi için önerilmez. Doz artışları toleransın etkilerinin üstesinden gelebilir, ancak daha sonra daha yüksek doza tolerans gelişebilir ve yan etkiler artabilir. Benzodiazepinlere tolerans mekanizması, reseptör bölgelerinin ayrılmasını, gen ekspresyonundaki değişiklikleri, reseptör bölgelerinin aşağı regülasyonunu ve reseptör bölgelerinin GABA etkisine duyarsızlaştırılmasını içerir. Dört haftadan uzun süre benzodiazepin kullanan bireylerin yaklaşık üçte biri bağımlı hale gelmekte ve bıraktıklarında yoksunluk sendromu yaşamaktadır. ⓘ
Yoksunluk oranlarındaki farklılıklar (%50-100) hasta örneklemine bağlı olarak değişmektedir. Örneğin, uzun süreli benzodiazepin kullanıcılarından oluşan rastgele bir örneklemde tipik olarak yaklaşık %50'sinin çok az yoksunluk semptomu yaşadığı veya hiç yaşamadığı, diğer %50'sinin ise kayda değer yoksunluk semptomları yaşadığı tespit edilmiştir. Bazı seçilmiş hasta grupları %100'e varan daha yüksek oranda belirgin yoksunluk belirtileri gösterir. ⓘ
Diazepam veya diğer benzodiazepinlerin kesilmesinde, başlangıçtaki anksiyeteden daha şiddetli olan geri tepme anksiyetesi de yaygın bir yoksunluk belirtisidir. Bu nedenle diazepam, kademeli olarak azaltıldıktan sonra bile düşük dozlardan ciddi yoksunluk sorunları riskleri nedeniyle yalnızca mümkün olan en düşük dozda kısa süreli tedavi için önerilir. Diazepama farmakolojik bağımlılık riski önemlidir ve altı hafta veya daha uzun süre alındığında hastalar benzodiazepin yoksunluk sendromu semptomları yaşarlar. İnsanlarda diazepamın antikonvülsan etkilerine karşı tolerans sıklıkla görülür. ⓘ
Bağımlılık
Diazepamın yanlış veya aşırı kullanımı bağımlılığa yol açabilir. Diazepamın kötüye kullanımı, madde kullanım bozukluğu veya bağımlılığı için özellikle yüksek risk altında olanlar şunlardır
- Madde kullanım bozukluğu veya madde bağımlılığı öyküsü olan kişiler Diazepam, sorunlu alkol tüketicilerinde alkol arzusunu artırır. Diazepam ayrıca sorunlu içiciler tarafından tüketilen alkol miktarını da artırır.
- Sınırda kişilik bozukluğu gibi ciddi kişilik bozuklukları olan kişiler ⓘ
Yukarıda belirtilen gruplardaki hastalar tedavi sırasında kötüye kullanım belirtileri ve bağımlılık gelişimi açısından çok yakından izlenmelidir. Bu belirtilerden herhangi biri görüldüğünde tedavi kesilmelidir, ancak bağımlılık gelişmişse şiddetli yoksunluk belirtilerinden kaçınmak için tedavi yine de kademeli olarak kesilmelidir. Bu gibi durumlarda uzun süreli tedavi önerilmemektedir. ⓘ
Benzodiazepin ilaçlarına bağımlı olduğundan şüphelenilen kişiler çok kademeli olarak ilaçtan kesilmelidir. Yoksunluk, özellikle uzun süre boyunca aşırı dozlar alındığında hayatı tehdit edici olabilir. Bağımlılık ister terapötik ister eğlence amaçlı olsun eşit derecede ihtiyatlı olunmalıdır. ⓘ
Diazepam, diğer benzodiazepinleri yüksek dozlarda kullanan kişilerde doz azaltımı için iyi bir seçimdir çünkü uzun bir yarılanma ömrüne sahiptir, bu nedenle yoksunluk belirtileri tolere edilebilir. Süreç çok yavaştır (genellikle 14 ila 28 hafta arasında) ancak uygun şekilde yapıldığında güvenli kabul edilir. ⓘ
Aşırı Doz
Çok fazla diazepam tüketen bir kişi, aşırı doz şüphesinin hemen ardından yaklaşık dört saatlik bir süre içinde tipik olarak bu belirtilerden bir veya daha fazlasını gösterir:
- Uyuşukluk
- Zihinsel karışıklık
- Hipotansiyon
- Bozulmuş motor fonksiyonlar
- Bozulmuş refleksler
- Bozulmuş koordinasyon
- Değer düşüklüğüne uğramış bakiye
- Baş dönmesi
- Koma ⓘ
Tek başına alındığında genellikle ölümcül olmamakla birlikte, diazepam doz aşımı tıbbi bir acil durum olarak kabul edilir ve genellikle tıbbi personelin derhal müdahalesini gerektirir. Aşırı dozda diazepam (veya başka herhangi bir benzodiazepin) için panzehir flumazenildir (Anexate). Bu ilaç sadece ciddi solunum depresyonu veya kardiyovasküler komplikasyonların olduğu durumlarda kullanılır. Flumazenil kısa etkili bir ilaç olduğundan ve diazepamın etkileri günlerce sürebildiğinden, birkaç doz flumazenil gerekli olabilir. Suni solunum ve kardiyovasküler fonksiyonların stabilizasyonu da gerekli olabilir. Rutin olarak endike olmasa da, diazepam doz aşımını takiben midenin dekontaminasyonu için aktif kömür kullanılabilir. Emezis kontrendikedir. Diyaliz minimal etkilidir. Hipotansiyon levarterenol veya metaraminol ile tedavi edilebilir. ⓘ
Diazepamın oral LD50'si (popülasyonun %50'sinde öldürücü doz) farelerde 720 mg/kg ve sıçanlarda 1240 mg/kg'dır. D. J. Greenblatt ve arkadaşları 1978 yılında sırasıyla 500 ve 2000 mg diazepam alan, orta derecede derin komaya giren ve hastanede ve takipte alınan örneklere göre yüksek konsantrasyonlarda diazepam ve metabolitleri desmetildiazepam, oksazepam ve temazepam bulunmasına rağmen önemli bir komplikasyon yaşamadan 48 saat içinde taburcu edilen iki hastayı rapor etmişlerdir. ⓘ
Diazepamın alkol, opiyatlar veya diğer depresanlarla birlikte aşırı dozda alınması ölümcül olabilir. ⓘ
Etkileşimler
Diazepam diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında, olası farmakolojik etkileşimlere dikkat edilmelidir. Barbitüratlar, fenotiyazinler, opioidler ve antidepresanlar gibi diazepamın etkilerini güçlendiren ilaçlara özellikle dikkat edilmelidir. ⓘ
Diazepam hepatik enzim aktivitesini artırmaz veya azaltmaz ve diğer bileşiklerin metabolizmasını değiştirmez. Diazepamın kronik uygulama ile kendi metabolizmasını değiştirdiğini gösteren hiçbir kanıt yoktur. ⓘ
Hepatik sitokrom P450 yolları veya konjugasyon üzerinde etkisi olan ajanlar diazepam metabolizma hızını değiştirebilir. Bu etkileşimlerin en çok uzun süreli diazepam tedavisi ile anlamlı olması beklenir ve klinik önemleri değişkendir.
- Diazepam alkol, diğer hipnotikler/sedatifler (örn. barbitüratlar), diğer kas gevşeticiler, bazı antidepresanlar, sedatif antihistaminikler, opioidler ve antipsikotiklerin yanı sıra fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi antikonvülsanların merkezi depresif etkilerini artırır. Opioidlerin öforik etkileri artarak psikolojik bağımlılık riskinin artmasına neden olabilir.
- Simetidin, omeprazol, okskarbazepin, tiklopidin, topiramat, ketokonazol, itrakonazol, disülfiram, fluvoksamin, izoniazid, eritromisin, probenesid, propranolol, imipramin, siprofloksasin, fluoksetin ve valproik asit diazepamın eliminasyonunu inhibe ederek etkisini uzatır.
- Diazepam ile birlikte alkol, benzodiazepinlerin ve alkolün hipotansif özelliklerinin sinerjik bir şekilde artmasına neden olabilir.
- Oral kontraseptifler diazepamın majör metaboliti olan desmetildiazepamın eliminasyonunu önemli ölçüde azaltır.
- Rifampin, fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital diazepam metabolizmasını artırarak ilaç düzeylerini ve etkilerini azaltır. Deksametazon ve St John's wort da diazepam metabolizmasını artırır.
- Diazepam fenobarbitalin serum düzeylerini artırır.
- Nefazodon benzodiazepinlerin kan düzeylerinde artışa neden olabilir.
- Sisaprid diazepamın emilimini ve dolayısıyla sedatif aktivitesini artırabilir.
- Küçük dozlarda teofilin diazepamın etkisini inhibe edebilir.
- Diazepam levodopanın (Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılır) etkisini bloke edebilir.
- Diazepam digoksin serum konsantrasyonlarını değiştirebilir.
- Diazepam ile etkileşime girebilecek diğer ilaçlar arasında antipsikotikler (örn. klorpromazin), MAO inhibitörleri ve ranitidin bulunur.
- GABA reseptörü üzerinde etkili olduğu için kediotu bitkisi ters etki yaratabilir.
- İdrarı asitlendiren gıdalar diazepamın daha hızlı emilmesine ve atılmasına yol açarak ilaç seviyelerini ve etkinliğini azaltabilir.
- İdrarı alkalileştiren gıdalar diazepamın daha yavaş emilmesine ve atılmasına yol açarak ilaç seviyelerini ve etkinliğini artırabilir.
- Raporlar, genel olarak gıdaların oral yoldan uygulanan diazepamın emilimi ve aktivitesi üzerinde herhangi bir etkisi olup olmadığı konusunda çelişmektedir. ⓘ
Farmakoloji
Diazepam uzun etkili bir "klasik" benzodiazepindir. Diğer klasik benzodiazepinler arasında klordiazepoksit, klonazepam, lorazepam, oksazepam, nitrazepam, temazepam, flurazepam, bromazepam ve klorazepat bulunur. Diazepam antikonvülsan özelliklere sahiptir. Benzodiazepinler, mikromolar benzodiazepin bağlanma bölgeleri yoluyla kalsiyum kanal blokerleri olarak etki eder ve sıçan sinir hücresi preparatlarında depolarizasyona duyarlı kalsiyum alımını önemli ölçüde inhibe eder. ⓘ
Diazepam fare hipokampal sinaptozomlarında asetilkolin salınımını inhibe eder. Bu, farelerin in vivo diazepam ile ön muamelesinden sonra, in vitro fare beyin hücrelerinde sodyuma bağımlı yüksek afiniteli kolin alımının ölçülmesiyle bulunmuştur. Bu durum diazepamın antikonvülsan özelliklerinin açıklanmasında rol oynayabilir. ⓘ
Diazepam hayvan hücre kültürlerinde glial hücrelere yüksek afinite ile bağlanır. Yüksek dozlarda diazepamın benzodiazepin-GABA reseptör kompleksindeki etkisi yoluyla fare beyninde histamin döngüsünü azalttığı bulunmuştur. Diazepam ayrıca sıçanlarda prolaktin salınımını da azaltır. ⓘ
Etki mekanizması
Benzodiazepinler, GABA tip A reseptörlerinin (GABAA) pozitif allosterik modülatörleridir. GABAA reseptörleri, beyindeki başlıca inhibitör nörotransmitter olan GABA tarafından aktive edilen ligand kapılı klorür seçici iyon kanallarıdır. Benzodiazepinlerin bu reseptör kompleksine bağlanması GABA'nın bağlanmasını teşvik eder ve bu da nöronal hücre zarı boyunca klorür iyonlarının toplam iletimini artırır. Bu artan klorür iyonu akışı nöronun membran potansiyelini hiperpolarize eder. Sonuç olarak, dinlenme potansiyeli ile eşik potansiyeli arasındaki fark artar ve ateşleme olasılığı azalır. Sonuç olarak, merkezi sinir sistemindeki kortikal ve limbik sistemlerin uyarılması azalır. ⓘ
GABAA reseptörü beş alt birimden oluşan bir heteromerdir, en yaygın olanları iki αs, iki βs ve bir γ'dır (α2β2γ). Her bir alt birim için birçok alt tip mevcuttur (α1-6, β1-3 ve γ1-3). α1 alt birimini içeren GABAA reseptörleri diazepamın sedatif, anterograd amnezik ve kısmen antikonvülsif etkilerine aracılık eder. α2 içeren GABAA reseptörleri anksiyolitik etkilere ve büyük ölçüde miyorelaksan etkilere aracılık eder. Benzodiazepinlerin miyorelaksan etkilerine α3 ve α5 içeren GABAA reseptörleri de katkıda bulunurken, α5 alt birimini içeren GABAA reseptörlerinin benzodiazepinlerin zamansal ve uzamsal hafıza etkilerini modüle ettiği gösterilmiştir. Diazepam bu GABAA reseptörlerini hedef alan tek ilaç değildir. Flumazenil gibi ilaçlar da etkilerini indüklemek için GABAA'ya bağlanır. ⓘ
Diazepam limbik sistem, talamus ve hipotalamus bölgelerinde etki göstererek anksiyolitik etkilere neden olur. Diazepam dahil benzodiazepin ilaçlar serebral korteksteki inhibitör süreçleri artırır. ⓘ
Diazepam ve diğer benzodiazepinlerin antikonvülsan özellikleri kısmen veya tamamen benzodiazepin reseptörlerinden ziyade voltaja bağlı sodyum kanallarına bağlanmaya bağlı olabilir. Sürekli tekrarlayan ateşleme, benzodiazepinlerin sodyum kanallarının inaktivasyondan geri kazanımını yavaşlatma etkisi ile sınırlı görünmektedir. ⓘ
Diazepamın kas gevşetici özellikleri, omurilikteki polisinaptik yolların inhibisyonu yoluyla üretilir. ⓘ
Farmakokinetik
Diazepam oral, intravenöz (ağrılı ve damarlara zarar verici olduğundan seyreltilmelidir), intramüsküler (IM) veya fitil olarak uygulanabilir. ⓘ
Etki başlangıcı IV uygulama için bir ila beş dakika ve IM uygulama için 15-30 dakikadır. Diazepamın en yüksek farmakolojik etkilerinin süresi her iki uygulama yolu için de 15 dakika ila bir saattir. Diazepamın yarılanma ömrü genel olarak 30-56 saattir. Pik plazma seviyeleri oral uygulamadan sonra 30 ila 90 dakika arasında ve intramüsküler uygulamadan sonra 30 ila 60 dakika arasında ortaya çıkar; rektal uygulamadan sonra pik plazma seviyeleri 10 ila 45 dakika sonra ortaya çıkar. Diazepam yüksek oranda proteine bağlıdır, absorbe edilen ilacın %96 ila 99'u proteine bağlıdır. Diazepamın dağılım yarı ömrü iki ila 13 dakikadır. ⓘ
Diazepam yüksek oranda lipidde çözünür ve uygulamadan sonra vücutta geniş ölçüde dağılır. Hem kan-beyin bariyerini hem de plasentayı kolayca geçer ve anne sütüne geçer. Emilimden sonra diazepam kas ve yağ dokusuna yeniden dağıtılır. Sürekli alınan günlük diazepam dozları vücutta hızla yüksek bir konsantrasyona ulaşır (özellikle yağ dokusunda) ve bu konsantrasyon herhangi bir gün için alınan gerçek dozun çok üzerindedir. ⓘ
Diazepam tercihen kalp dahil bazı organlarda depolanır. Uygulanan herhangi bir yolla emilim ve birikim riski yenidoğanda önemli ölçüde artar ve hamilelik ve emzirme sırasında diazepamın geri çekilmesi klinik olarak haklıdır. ⓘ
Diazepam, sitokrom P450 enzim sisteminin bir parçası olarak karaciğerde demetilasyon (CYP 2C9, 2C19, 2B6, 3A4 ve 3A5), hidroksilasyon (CYP 3A4 ve 2C19) ve glukuronidasyon yoluyla oksidatif metabolizmaya uğrar. Farmakolojik olarak aktif birkaç metaboliti vardır. Diazepamın ana aktif metaboliti desmetildiazepamdır (nordazepam veya nordiazepam olarak da bilinir). Diğer aktif metabolitleri, minör aktif metabolitler olan temazepam ve oksazepamı içerir. Bu metabolitler glukuronid ile konjuge olurlar ve öncelikle idrarla atılırlar. Bu aktif metabolitler nedeniyle, diazepamın serum değerleri tek başına ilacın etkilerini tahmin etmede yararlı değildir. Diazepamın bifazik yarılanma ömrü yaklaşık bir ila üç gün, aktif metabolit desmetildiazepam için ise iki ila yedi gündür. İlacın çoğu metabolize edilir; çok az diazepam değişmeden atılır. Diazepamın ve ayrıca aktif metabolit desmetildiazepamın eliminasyon yarı ömrü yaşlılarda önemli ölçüde artar, bu da tekrarlanan uygulama sırasında ilacın birikmesinin yanı sıra uzun süreli etki ile sonuçlanabilir. ⓘ
Fiziksel ve kimyasal özellikler
Diazepam bir 1,4-benzodiazepindir. Diazepam, erime noktası 131,5 ila 134,5 °C olan katı beyaz veya sarı kristaller halinde bulunur. Kokusuzdur ve hafif acı bir tadı vardır. İngiliz Farmakopesi suda çok az çözünür, alkolde çözünür ve kloroformda serbestçe çözünür olarak listeler. Birleşik Devletler Farmakopesi diazepamın 16 etil alkolde 1, kloroformda 2'de 1, eterde 39'da 1 oranında çözündüğünü ve pratik olarak suda çözünmediğini belirtmektedir. Diazepamın pH'ı nötrdür (yani pH = 7). Enjekte edilebilir formdaki benzoik asit/benzoat gibi katkı maddeleri nedeniyle. (Plumb's, 6. baskı sayfa 372) Diazepamın raf ömrü oral tabletler için beş yıl ve IV/IM solüsyonlar için üç yıldır. Diazepam oda sıcaklığında (15-30 °C) saklanmalıdır. Parenteral enjeksiyon çözeltisi ışıktan korunmalı ve donmaya karşı muhafaza edilmelidir. Oral formlar hava geçirmez kaplarda saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır. ⓘ
Diazepam plastikleri absorbe edebilir, bu nedenle sıvı preparatlar plastik şişelerde veya şırıngalarda vb. saklanmamalıdır. Bu şekilde, intravenöz infüzyonlar için kullanılan plastik torbalara ve tüplere sızabilir. Emilim, sıcaklık, konsantrasyon, akış hızları ve tüp uzunluğu gibi çeşitli faktörlere bağlı görünmektedir. Bir çökelti oluşmuşsa ve çözünmüyorsa diazepam uygulanmamalıdır. ⓘ
Vücut sıvılarında tespit
Diazepam, hastanede yatan hastalarda zehirlenme teşhisini doğrulamak, alkollü araç kullanımına ilişkin bir tutuklamada kanıt sağlamak veya tıbbi bir ölüm soruşturmasına yardımcı olmak için kan veya plazmada ölçülebilir. İlacı terapötik olarak alan kişilerde kan veya plazma diazepam konsantrasyonları genellikle 0.1-1.0 mg/l aralığındadır. Benzodiazepin sınıfı ilaçlara yönelik ticari immünoassaylerin çoğu diazepam ile çapraz reaksiyon gösterir, ancak doğrulama ve miktar belirleme genellikle kromatografik teknikler kullanılarak gerçekleştirilir. ⓘ
Tarihçe
Diazepam, 1960 yılında kullanımı onaylanan klordiazepoksidin (Librium) ardından Hoffmann-La Roche'dan Leo Sternbach tarafından şirketin Nutley, New Jersey'deki tesisinde icat edilen ikinci benzodiazepindir. 1963 yılında Librium'un geliştirilmiş bir versiyonu olarak piyasaya sürülen diazepam inanılmaz derecede popüler hale geldi ve Roche'un bir ilaç endüstrisi devi olmasına yardımcı oldu. Selefinden 2,5 kat daha güçlü olan bu ilaç, satışlar açısından kısa sürede onu geride bıraktı. Bu ilk başarının ardından, diğer ilaç şirketleri diğer benzodiazepin türevlerini piyasaya sürmeye başladı. ⓘ
Benzodiazepinler, nispeten dar bir terapötik indekse sahip olan ve terapötik dozlarda çok daha yatıştırıcı olan barbitüratlara göre bir gelişme olarak tıp uzmanları arasında popülerlik kazanmıştır. Benzodiazepinler aynı zamanda çok daha az tehlikelidir; diazepam aşırı dozda alındığında, yüksek miktarda diğer depresanlarla (alkol veya opioidler gibi) birlikte tüketildiği durumlar dışında, nadiren ölümle sonuçlanır. Diazepam gibi benzodiazepin ilaçları başlangıçta yaygın bir kamu desteğine sahipti, ancak zamanla bu görüş artan eleştirilere ve reçetelenmelerine kısıtlama getirilmesi çağrılarına dönüştü. ⓘ
Roche tarafından Arthur Sackler liderliğinde William Douglas McAdams Ajansı tarafından tasarlanan bir reklam kampanyası kullanılarak pazarlanan diazepam, 1969'dan 1982'ye kadar Amerika Birleşik Devletleri'nde en çok satan ilaç olmuş ve 1978'de yıllık satışları 2,3 milyar tablete ulaşmıştır. Diazepam, oksazepam, nitrazepam ve temazepam ile birlikte Avustralya'daki benzodiazepin pazarının %82'sini temsil etmektedir. Psikiyatristler anksiyetenin kısa süreli giderilmesi için diazepam reçetelemeye devam ederken, nöroloji, belirli epilepsi türlerinin ve spastik aktivitenin, örneğin parezi formlarının palyatif tedavisi için diazepam reçetelemede başı çekmiştir. Aynı zamanda sert insan sendromu adı verilen nadir bir hastalık için de ilk savunma hattıdır. ⓘ
Toplum ve kültür
Rekreasyonel kullanım
Diazepam, kötüye kullanım riski yüksek olan ve ilaç bağımlılığına neden olabilen bir ilaçtır. Diazepam gibi benzodiazepinlerin reçeteleme modellerinin iyileştirilmesi için ulusal hükümetler tarafından acil eylem önerilmiştir. Tek bir doz diazepam, dopamin sistemini morfin ve alkolün dopaminerjik yolları modüle etmesine benzer şekilde modüle eder. Sıçanların %50 ila 64'ü diazepamı kendi kendine uygulayacaktır. Diazepamın bir primat çalışmasında barbitüratların davranışsal etkilerinin yerine geçebildiği gösterilmiştir. Diazepam eroinde bir katkı maddesi olarak bulunmuştur. ⓘ
Diazepam ilacının kötüye kullanımı, ilacın yüksek bir seviyeye ulaşmak için alındığı eğlence amaçlı kötüye kullanım yoluyla veya ilacın tıbbi tavsiyeye aykırı olarak uzun süre devam ettirilmesiyle ortaya çıkabilir. ⓘ
Bazen uyarıcı madde kullanıcıları tarafından "sakinleşmek" ve uyumak için ve tıkınma dürtüsünü kontrol etmeye yardımcı olmak için kullanılır. Bu kullanıcılar genellikle 5 ila 10 mg'lık terapötik dozun 2 ila 25 katına kadar dozajı artırırlar. ⓘ
ABD'de SAMHSA tarafından 2011 yılı verileri kullanılarak yapılan geniş ölçekli bir çalışmada, ilaçların tıbbi olmayan kullanımını içeren acil servis ziyaretlerinin %28,7'sinde benzodiazepinlerin mevcut olduğu belirlenmiştir. Bu bağlamda benzodiazepinler, ziyaretlerin %39,2'sinde bulunan opiatlardan sonra ikinci sırada yer almaktadır. Uyuşturucuya bağlı intihar girişimlerinin yaklaşık %29,3'ü benzodiazepinleri içermekte, bu da benzodiazepinleri uyuşturucuya bağlı intihar girişimlerinde en sık temsil edilen sınıf haline getirmektedir. Erkekler benzodiazepinleri kadınlar kadar yaygın bir şekilde kötüye kullanmaktadır. ⓘ
İsveç'te uyuşturucu etkisi altında araç kullandığından şüphelenilen vakaların %26'sında diazepam, %28'inde ise aktif metaboliti nordazepam tespit edilmiştir. Diğer benzodiazepinler ile zolpidem ve zopiklon da yüksek oranlarda bulunmuştur. Birçok sürücünün kanında terapötik doz aralığının çok üzerinde seviyeler bulunmuştur; bu da benzodiazepinler, zolpidem ve zopiklon için yüksek derecede kötüye kullanım potansiyeli olduğunu göstermektedir. Kuzey İrlanda'da alkolden etkilenmemiş sürücülerden alınan örneklerde uyuşturucu tespit edilen vakaların %87'sinde benzodiazepinler bulunmuştur. Diazepam en sık tespit edilen benzodiazepin olmuştur. ⓘ
Yasal statü
Diazepam çoğu ülkede reçeteli bir ilaç olarak düzenlenmektedir: ⓘ
Uluslararası
Diazepam, Psikotrop Maddeler Sözleşmesi kapsamında IV sayılı kontrollü bir ilaçtır. ⓘ
BIRLEŞIK KRALLIK
Kontrollü bir ilaç olarak sınıflandırılmış olup, 2001 tarihli Uyuşturucuların Kötüye Kullanımı Yönetmeliği'nin Çizelge IV, Bölüm I (CD Benz POM) kapsamında listelenmiştir ve geçerli bir reçete ile bulundurulmasına izin vermektedir. Uyuşturucuların Kötüye Kullanımı Yasası 1971, ilacı reçetesiz bulundurmayı yasa dışı kılmaktadır ve bu amaçlar için C Sınıfı uyuşturucu olarak sınıflandırılmıştır. ⓘ
Almanya
Reçeteli ilaç olarak veya yüksek dozda kısıtlı ilaç olarak sınıflandırılmıştır (Betäubungsmittelgesetz, Anlage III). ⓘ
Avustralya
Diazepam, Zehirler Standardı (Haziran 2018) kapsamında 4. Program maddesidir. 1964 tarihli Zehirler Yasası'nda 4. programda yer alan bir ilaç şu şekilde tanımlanmıştır: "Kullanımı veya tedariki, Eyalet veya Bölge mevzuatı tarafından reçete yazmasına izin verilen kişiler tarafından veya bu kişilerin emriyle yapılması gereken ve reçeteyle bir eczacıdan temin edilebilen maddeler." ⓘ
Birleşik Devletler
Diazepam, 1970 tarihli Kontrollü Maddeler Yasası kapsamında Çizelge IV maddesi olarak kontrol edilmektedir. ⓘ
Adli infazlar
Kaliforniya ve Florida eyaletleri, idam mahkumlarına ölümcül enjeksiyon programlarının bir parçası olarak infaz öncesi sakinleştirici olarak diazepam sunmaktadır, ancak Kaliforniya eyaleti 2006 yılından bu yana bir mahkumu infaz etmemiştir. Ağustos 2018'de Nebraska, 21 yılı aşkın bir süredir Nebraska'da idam edilen ilk idam mahkumu olan Carey Dean Moore'un infazında kullanılan ilaç kombinasyonunun bir parçası olarak diazepam kullanmıştır. ⓘ
Veterinerlik kullanımları
Diazepam, kedi ve köpekler için kısa süreli yatıştırıcı ve anksiyolitik olarak kullanılır, bazen iştah açıcı olarak da kullanılır. Kedi ve köpeklerde nöbetleri durdurmak için de kullanılabilir. ⓘ
Endikasyonları
En önemli endikasyonu anksiyete hastalıklarıyla anksiyeteye bağlı semptomların kısa süreli tedavileridir. Akut alkol yoksunluğuna bağlı akut ajitasyon, tremor, akut delirium tremens ve halüsiyonasyonlarda kullanılır. Diazepam, lokal patolojik nedenlere bağlı (mafsal ve kas enflamasyon veya travmaları) iskelet kas spazmları, üst motor nöron hastalıkları (serebral felç ve paraplejiler) atetoz, stiffman sendromu gibi durumlarda ve çeşitli konvülzif hastalıklarda tedavi amacıyla kullanılır. ⓘ
Yan Etkileri
En çok görülen yan etkiler uyuklama, bitkinlik ve ataksidir. Daha seyrek olarak konfüzyon, konstipasyon, depresyon, diplopi, disartri, baş ağrısı, hipotansiyon, sarılık, libido değişiklikleri, bulantı, deri döküntüleri, konuşma bozuklukları, üriner retansiyon, vertigo, görme bozuklukları sayılabilir. Ayrıca paradoksik olarak anksiyete, halusinasyon, uyku bozuklukları, saldırganlık oluşabilir. Bazen nötropeni, sarılık görülebileceği için periyodik kan sayımları ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. ⓘ