Oksitosin

bilgipedi.com.tr sitesinden
Oksitosin
Oxytocin with labels.png
OxitocinaCPK3D.png
Klinik veriler
Telaffuz/ˌɒksɪˈtsɪn/
Fizyolojik veriler
Kaynak dokularhipofiz bezi
Hedef dokulargeniş yayılım
Reseptörleroksitosin reseptörü
Antagonistleratosiban
Öncüloksitosin/nörofizin I prepropeptidi
Metabolizmakaraciğer ve diğer oksitosinazlar
Farmakokinetik veriler
Protein bağlama30%
Metabolizmakaraciğer ve diğer oksitosinazlar
Eliminasyon yarı ömrü1-6 dakika (IV)
~2 saat (intranazal)
BoşaltımBiliyer ve böbrek
Tanımlayıcılar
IUPAC adı
  • 1-({(4R,7S,10S,13S,16S,19R)-19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-16-(4-hydroxybenzyl)-13-[(1S)-1-methylpropyl]-6, 9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentaazacycloicosan-4-yl}carbonyl)-L-prolyl-L-leucylglycinamide
CAS Numarası
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Kimyasal ve fiziksel veriler
FormülC43H66N12O12S2
Molar kütle1007,19 g-mol-1
3D model (JSmol)
GÜLÜMSEMELER
  • CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC1=O)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O
InChI
  • InChI=1S/C43H66N12O12S2/c1-5-22(4)35-42(66)49-26(12-13-32(45)57)38(62)51-29(17-33(46)58)39(63)53-30(20-69-68-19- 25(44)36(60)50-28(40(64)54-35)16-23-8-10-24(56)11-9-23)43(67)55-14-6-7-31(55)41(65)52-27(15-21(2)3)37(61)48-18-34(47)59/h8-11, 21-22,25-31,35,56H,5-7,12-20,44H2,1-4H3,(H2,45,57)(H2,46,58)(H2,47,59)(H,48,61)(H,49,66)(H,50,60)(H,51,62)(H,52,65)(H,53,63)(H,54,64)/t22-,25-,26-,27-,28-,29-,30-,31-,35-/m0/s1 check
  • Anahtar:XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N check
  (doğrulayın)

Oksitosin (Oxt veya OT) normalde hipotalamusta üretilen ve arka hipofiz tarafından salınan bir peptid hormonu ve nöropeptiddir. Sosyal bağlanma, üreme, doğum ve doğumdan sonraki dönemde rol oynar. Oksitosin, cinsel aktiviteye yanıt olarak ve doğum sırasında bir hormon olarak kan dolaşımına salınır. Ayrıca farmasötik formda da mevcuttur. Her iki formda da oksitosin, doğum sürecini hızlandırmak için rahim kasılmalarını uyarır. Doğal formunda, bebekle bağ kurmada ve süt üretiminde de rol oynar. Oksitosin üretimi ve salgılanması, ilk salınımının daha fazla oksitosin üretimini ve salınımını uyardığı pozitif bir geri besleme mekanizması tarafından kontrol edilir. Örneğin, doğumun başlangıcında rahmin kasılması sırasında oksitosin salındığında, bu daha fazla oksitosin üretimini ve salınımını ve kasılmaların yoğunluğunda ve sıklığında bir artışı uyarır. Bu süreç yoğunluk ve sıklık bakımından artar ve tetikleyici faaliyet sona erene kadar devam eder. Benzer bir süreç emzirme döneminde ve cinsel aktivite sırasında da gerçekleşir.

Oksitosin, insan OXT geni tarafından kodlanan peptit öncüsünden enzimatik bölünme yoluyla elde edilir. Aktif nonapeptidin çıkarılan yapısı şöyledir:

Cys - Tyr - Ile - Gln - Asn - Cys - Pro - Leu - Gly - NH2 veya CYIQNCPLG-NH2.
Oksitosinin yapısı

Oksitosin (İngilizceOxytocin), primer olarak beyinde nöromodülatör görevi olan bir memeli hormonudur. Beyinde Hipotalamusta sentez edilir ve arka Hipofizden salınır. Aynı zamanda kalpte de üretildiği ve salgılandığı bilinmektedir. Daha yakın zamanlarda, kalbin aynı zamanda bir Nörotransmiter olarak hareket edebilen ve genellikle aşk veya sosyal bağ hormonu olarak adlandırılan oksitosini ürettiği ve salgıladığı keşfedildi. Oksitosinin, doğum ve emzirme konusundaki iyi bilinen işlevlerinin ötesinde, aynı zamanda biliş, hoşgörü, güven ve arkadaşlık ve kalıcı çift bağların kurulmasına da dahil olduğu gösterilmiştir. Dikkat çekici bir şekilde, kalpte üretilen oksitosin konsantrasyonları beyinde üretilenlerle aynı aralıktadır.

Son zamanlardaki çalışmalar oksitosin hormonunun davranışlar üzerine etkisini de ortaya koymaktadır. Örneğin; orgazm, sosyal tanıma, eşler arasındaki bağ, anksiyete ve anne davranışları bu davranışlar arasında sayılabilir. Bu nedenle bu hormona bazen "aşk hormonu" da denmektedir. Oksitosin salgılanmasındaki yetersizlik sosyopati, psikopati, narsisizm ve genel manipülasyon eğilimi ile ilişkili bulunmuştur.

Oksitosin Yunanca ὼκυτοκίνη, ōkytokínē, “hızlı doğum” kelimesinden gelmektedir. Büyük Britanyalı farmakolog Sir Henry Hallett Dale 1906 yılında bu hormonun uterus kasılmalarındaki etkilerini keşfinden sonra bu ismi kullanmıştır. Süt atılımındaki etkileri Ott ve Scott tarafından 1910 yılında, ve Schafer ve Mackenzie tarafından 1911 yılında tanımlanmıştır. Hormonun 9 aminoasitlik dizilimi Vincent du Vigneaud ve ark. ve Tuppy tarafından 1953'te tanımlanmıştır. Kimyasal sentezi Vigneaud ve arkadaşları tarafından 1953'te yapılmıştır.

Etimoloji

"Oksitosin" terimi Yunanca "ὠκυτόκος" (ōkutókos) kelimesinden türemiştir ve "keskin" veya "hızlı" anlamına gelen ὀξύς (oxús) ve "doğum" anlamına gelen τόκος (tókos) kelimelerine dayanmaktadır. Sıfat hali "oksitosik" olup, doğum sürecini hızlandırmak için rahim kasılmalarını uyaran ilaçları ifade eder.

Tarihçe

Daha sonra oksitosin olarak adlandırılacak olan ilkenin uterus kasılması özelliği 1906 yılında İngiliz farmakolog Henry Hallett Dale tarafından keşfedilmiş, süt çıkarma özelliği ise 1910 yılında Ott ve Scott, 1911 yılında ise Schafer ve Mackenzie tarafından tanımlanmıştır.

1920'lerde oksitosin ve vazopressin hipofiz dokusundan izole edilmiş ve bugünkü isimleri verilmiştir.

Oksitosinin moleküler yapısı 1952 yılında belirlenmiştir. 1950'lerin başında Amerikalı biyokimyacı Vincent du Vigneaud oksitosinin dokuz amino asitten oluştuğunu buldu ve amino asit dizilimini tanımladı, bu dizilimi yapılan ilk polipeptit hormon oldu. 1953 yılında du Vigneaud, sentezlenen ilk polipeptit hormon olan oksitosinin sentezini gerçekleştirdi. Du Vigneaud bu çalışmasıyla 1955 yılında Nobel Ödülü'ne layık görüldü.

Oksitosin için farklı sentetik yolların yanı sıra hormonun analoglarının (örneğin 4-deamido-oksitosin) hazırlanması üzerine daha fazla çalışma, sonraki on yılda Iphigenia Photaki tarafından gerçekleştirildi.

Biyokimya

Östrojenin oksitosin salgısını artırdığı ve beyindeki reseptörü olan oksitosin reseptörünün ekspresyonunu artırdığı bulunmuştur. Kadınlarda, tek bir doz östradiolün dolaşımdaki oksitosin konsantrasyonlarını artırmak için yeterli olduğu bulunmuştur.

Biyosentez

Oksitosin ve vazopressin, insan arka hipofiz bezi tarafından salınan ve uzaktan etki ettiği bilinen tek hormonlardır. Ancak oksitosin nöronları, örneğin kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) ve dinorfin gibi yerel olarak etki eden başka peptitler de üretir. Oksitosin yapan magnoselüler nöronlar, vazopressin yapan magnoselüler nöronlara bitişiktir ve birçok açıdan benzerdir.

The biosynthesis of the different forms of OT
OT'nin farklı formlarının biyosentezi

Oksitosin peptidi, OXT geninden inaktif bir öncü protein olarak sentezlenir. Bu öncü protein aynı zamanda oksitosin taşıyıcı protein nörofizin I'i de içerir. İnaktif öncü protein, bir dizi enzim aracılığıyla aşamalı olarak daha küçük parçalara (bunlardan biri nörofizin I'dir) hidrolize edilir. Aktif oksitosin nonapeptidini serbest bırakan son hidroliz, peptidilglisin alfa-amidating monooxygenase (PAM) tarafından katalize edilir.

PAM enzim sisteminin aktivitesi, gerekli bir vitamin kofaktörü olan C vitaminine (askorbat) bağlıdır. Şans eseri, sodyum askorbatın tek başına yumurtalık dokusundan oksitosin üretimini doza bağlı bir şekilde bir dizi konsantrasyonda uyardığı bulunmuştur. PAM'ın (ve varsayılan olarak oksitosinin) bulunduğu aynı dokuların çoğunun (örneğin yumurtalıklar, testisler, gözler, adrenaller, plasenta, timus, pankreas) daha yüksek konsantrasyonlarda C vitamini depoladığı da bilinmektedir.

Oksitosinin oksitosinaz, lösil/sistinil aminopeptidaz tarafından metabolize edildiği bilinmektedir. Diğer oksitosinazların da var olduğu bilinmektedir. Amastatin, bestatin (ubenimex), leupeptin ve puromisinin oksitosinin enzimatik yıkımını inhibe ettiği bulunmuştur, ancak bunlar vazopressin, met-enkefalin ve dynorphin A gibi çeşitli diğer peptitlerin yıkımını da inhibe etmektedir.

Sinirsel kaynaklar

Hipotalamusta oksitosin, supraoptik ve paraventriküler çekirdeklerin magnoselüler nörosekretuar hücrelerinde yapılır ve arka hipofizdeki akson terminallerinde Herring cisimciklerinde depolanır. Daha sonra hipofiz bezinin arka lobundan (nörohipofiz) kana salınır. Bu aksonlar (muhtemelen, ancak dendritler göz ardı edilmemiştir), oksitosin reseptörlerinin ifade edildiği bir beyin yapısı olan nükleus akumbens'teki nöronları innerve eden kollaterallere sahiptir. Hormonal oksitosinin endokrin etkilerinin ve oksitosin nöropeptidlerinin bilişsel veya davranışsal etkilerinin, bu kollateraller aracılığıyla ortak salınımı yoluyla koordine edildiği düşünülmektedir. Oksitosin ayrıca paraventriküler çekirdekteki bazı nöronlar tarafından da üretilir ve bu nöronlar beynin diğer bölgelerine ve omuriliğe yansır. Türlere bağlı olarak, oksitosin reseptörü ifade eden hücreler, amigdala ve stria terminalisin yatak çekirdeği dahil olmak üzere diğer bölgelerde bulunur.

Hipofiz bezinde oksitosin büyük, yoğun çekirdekli veziküllerde paketlenir ve burada şeklin iç kısmında gösterildiği gibi nörofizin I'e bağlanır; nörofizin, oksitosinin enzimatik bölünme ile türetildiği daha büyük öncü protein molekülünün büyük bir peptit parçasıdır.

Oksitosinin nörosekretuar sinir uçlarından salgılanması hipotalamustaki oksitosin hücrelerinin elektriksel aktivitesi ile düzenlenir. Bu hücreler, aksonlardan hipofizdeki sinir uçlarına yayılan aksiyon potansiyelleri üretir; uçlar, sinir terminalleri depolarize olduğunda ekzositoz yoluyla salınan çok sayıda oksitosin içeren vezikül içerir.

Nöral olmayan kaynaklar

Beyindeki endojen oksitosin konsantrasyonlarının periferik seviyelerden 1000 kat daha yüksek olduğu bulunmuştur.

Beyin dışında, oksitosin içeren hücreler, kadınlarda korpus luteum ve plasentada; erkeklerde testislerin Leydig interstisyel hücrelerinde; ve her iki cinsiyette de retina, adrenal medulla, timus ve pankreas dahil olmak üzere çeşitli dokularda tanımlanmıştır. Klasik olarak "nörohipofizyel" olan bu hormonun merkezi sinir sistemi dışında önemli miktarlarda bulunması, bu farklı dokulardaki olası önemine ilişkin birçok soruyu gündeme getirmektedir.

Erkek

Bazı türlerdeki Leydig hücrelerinin testiküler oksitosini de novo üretmek için biyosentetik mekanizmaya sahip olduğu gösterilmiştir, spesifik olmak gerekirse, sıçanlarda (endojen olarak C vitamini sentezleyebilen) ve insanlar gibi diyetlerinde eksojen bir C vitamini (askorbat) kaynağına ihtiyaç duyan gine domuzlarında.

Kadın

Oksitosin, geviş getiren hayvanlar ve primatlar da dahil olmak üzere çeşitli türlerin korpora luteaları tarafından sentezlenir. Östrojen ile birlikte, korpus luteumun gerilemesine neden olmak için prostaglandin F'nın endometriyal sentezini indüklemede rol oynar.

Evrim

Neredeyse tüm omurgalılarda üreme işlevlerini destekleyen oksitosin benzeri bir nonapeptid hormon ve su düzenlemesinde rol oynayan vazopressin benzeri bir nonapeptid hormon bulunur. Bu iki gen genellikle aynı kromozom üzerinde birbirine yakın (15.000 bazdan daha az aralıkla) bulunur ve zıt yönlerde transkribe edilir (ancak fuguda homologlar birbirinden daha uzaktır ve aynı yönde transkribe edilir).

Bu iki genin bir gen çoğalması olayından kaynaklandığı düşünülmektedir; atasal genin yaklaşık 500 milyon yaşında olduğu ve siklostomatlarda (Agnatha'nın modern üyeleri) bulunduğu tahmin edilmektedir.

Biyolojik işlev

Oksitosinin periferik (hormonal) etkileri olduğu gibi beyinde de etkileri vardır. Eylemlerine spesifik oksitosin reseptörleri aracılık eder. Oksitosin reseptörü, magnezyum ve kolesterol gerektiren ve miyometriyal hücrelerde eksprese edilen G-protein-bağlı bir reseptördür, OT-R. G-protein-bağlı reseptörlerin rodopsin tipi (sınıf I) grubuna aittir.

Çalışmalar oksitosinin orgazm, sosyal tanıma, çift bağı, anksiyete, grup içi önyargı, durumsal dürüstlük eksikliği, otizm ve annelik davranışları gibi çeşitli davranışlardaki rolünü incelemiştir. Oksitosinin sosyal öğrenmede önemli bir rolü olduğuna inanılmaktadır. Oksitosinin beynin işitsel sistemindeki gürültüyü azaltmaya, sosyal ipuçlarının algılanmasını artırmaya ve daha hedefli sosyal davranışı desteklemeye yardımcı olabileceğine dair göstergeler vardır. Ayrıca ödül tepkilerini de artırabilir. Bununla birlikte, etkileri tanıdık veya yabancı bireylerin varlığı gibi bağlamdan etkilenebilir.

Fizyolojik

Oksitosinin periferik etkileri esas olarak hipofiz bezinden salgılanmasını yansıtır. Oksitosinin davranışsal etkilerinin, hipofiz bezine projekte olanlardan veya onlardan kollateral olanlardan farklı olarak, merkezi olarak projekte olan oksitosin nöronlarından salınımı yansıttığı düşünülmektedir. Oksitosin reseptörleri, amigdala, ventromedial hipotalamus, septum, nükleus akumbens ve beyin sapı dahil olmak üzere beynin ve omuriliğin birçok yerinde nöronlar tarafından ifade edilir, ancak dağılım türler arasında belirgin şekilde farklılık gösterir. Ayrıca, bu reseptörlerin dağılımı gelişim sırasında değişir ve dağ sıçanında doğumdan sonra değiştiği gözlemlenmiştir.

  • Süt çıkarma refleksi/Süt bırakma refleksi: Emziren annelerde oksitosin meme bezlerine etki ederek sütün laktifer kanallara 'bırakılmasına' neden olur ve buradan meme başı yoluyla dışarı atılabilir. Bebeğin meme ucunu emmesi spinal sinirler tarafından hipotalamusa iletilir. Uyarılma, oksitosin üreten nöronların aralıklı patlamalar halinde aksiyon potansiyellerini ateşlemesine neden olur; bu patlamalar hipofiz bezinin nörosekretuar sinir terminallerinden oksitosin atımlarının salgılanmasıyla sonuçlanır.
  • Rahim kasılması: doğumdan önce servikal dilatasyon için önemli olan oksitosin, doğumun ikinci ve üçüncü aşamalarında kasılmalara neden olur. Emzirme sırasında oksitosin salınımı, laktasyonun ilk birkaç haftasında hafif ama genellikle ağrılı kasılmalara neden olur. Bu aynı zamanda doğum sonrası plasental bağlanma noktasının pıhtılaşmasında uterusa yardımcı olmaya da hizmet eder. Bununla birlikte, oksitosin reseptöründen yoksun nakavt farelerde üreme davranışı ve doğum normaldir.
  • Erkek sıçanlarda oksitosin ereksiyona neden olabilir. İnsan erkekleri de dahil olmak üzere çeşitli türlerde boşalma sırasında bir oksitosin patlaması salınır; önerilen işlevi üreme yolunun kasılmalarını uyararak sperm salınımına yardımcı olmaktır.
  • İnsan cinsel tepkisi: Plazmadaki oksitosin seviyeleri cinsel uyarılma ve orgazm sırasında yükselir. En az iki kontrolsüz çalışmada, hem erkeklerde hem de kadınlarda orgazm sırasında plazma oksitosininde artışlar bulunmuştur. Plazma oksitosin seviyeleri kendi kendine uyarılan orgazm sırasında artar ve kendi kendine uyarılmadan beş dakika sonra ölçüldüğünde hala başlangıçtan daha yüksektir. Bu çalışmalardan birinin yazarları, oksitosinin kas kasılabilirliği üzerindeki etkilerinin sperm ve yumurta taşınmasını kolaylaştırabileceğini düşünmektedir.
Cinsel uyarılmadan önce ve sonra kadınlarda oksitosin serum seviyelerini ölçen bir çalışmada yazar, oksitosinin cinsel uyarılmada önemli bir rol oynadığını öne sürmektedir. Bu çalışmada, genital sistem uyarımının orgazmdan hemen sonra oksitosin artışına neden olduğu bulunmuştur. Başka bir çalışma, cinsel uyarılma sırasında oksitosin artışının, diğer memelilerde doğrulandığı gibi meme başı/areola, genital ve/veya genital sistem uyarımına yanıt olabileceğini bildirmiştir. Erkekleri inceleyen Murphy ve arkadaşları (1987), plazma oksitosin seviyelerinin cinsel uyarılma sırasında değişmeden kaldığını, ancak seviyelerin boşalmadan sonra keskin bir şekilde arttığını ve 30 dakika içinde başlangıç seviyelerine döndüğünü bulmuşlardır. Buna karşılık, vazopressin uyarılma sırasında artmış ancak boşalma sırasında başlangıç seviyesine dönmüştür. Çalışma, (erkeklerde) vazopressinin uyarılma sırasında salgılandığı, oksitosinin ise yalnızca boşalma sonrasında salgılandığı sonucuna varmıştır. Erkekler üzerinde yapılan daha yeni bir çalışmada, orgazmdan hemen sonra plazma oksitosininde bir artış bulunmuş, ancak örneklemin yalnızca bir kısmında istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Yazarlar bu değişikliklerin "üreme dokusu üzerindeki kasılma özelliklerini basitçe yansıtabileceğini" belirtmişlerdir.
  • Vazopressine benzerliği nedeniyle, idrar atılımını hafifçe azaltabilir ve bu nedenle bir antidiüretik olarak sınıflandırılabilir. Bazı türlerde oksitosin böbreklerden sodyum atılımını uyarabilir (natriürezis) ve insanlarda yüksek dozlar düşük sodyum seviyelerine (hiponatremi) neden olabilir.
  • Kardiyak etkiler: oksitosin ve oksitosin reseptörleri bazı kemirgenlerde kalpte de bulunur ve hormon kardiyomiyosit farklılaşmasını teşvik ederek kalbin embriyonal gelişiminde rol oynayabilir. Bununla birlikte, nakavt farelerde oksitosin veya reseptörünün yokluğunun kalp yetmezliğine yol açtığı bildirilmemiştir.
  • Hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen aktivitesinin modülasyonu: oksitosin, belirli koşullar altında, adrenokortikotropik hormon ve kortizol salınımını dolaylı olarak inhibe eder ve bu durumlarda vazopressinin bir antagonisti olarak kabul edilebilir.
  • Fetal nöronları doğuma hazırlamak (sıçanlarda): Plasentayı geçen maternal oksitosin fetal beyne ulaşır ve nörotransmitter GABA'nın fetal kortikal nöronlar üzerindeki etkisinde eksitatörden inhibitöre bir geçişe neden olur. Bu, fetal beyni doğum süresi boyunca susturur ve hipoksik hasara karşı savunmasızlığını azaltır.
  • Beslenme: 2012 tarihli bir makale, beyindeki para-ventriküler hipotalamustaki oksitosin nöronlarının normal koşullar altında iştahın bastırılmasında kilit bir rol oynayabileceğini ve diğer hipotalamik nöronların bu oksitosin nöronlarının inhibisyonu yoluyla yemek yemeyi tetikleyebileceğini öne sürmüştür. Bu oksitosin nöron popülasyonu, kontrol edilemeyen beslenme ve obeziteye yol açan genetik bir bozukluk olan Prader-Willi sendromunda yoktur ve patofizyolojisinde önemli bir rol oynayabilir. Denizyıldızlarında oksitosinle ilişkili nöropeptid asterotosin üzerine yapılan araştırmalar da ekinodermlerde kimyasalın kas gevşemesine neden olduğunu ve denizyıldızlarında özellikle organizmaların midelerini açmalarına ve hiç av olmasa bile avla besleniyormuş gibi tepki vermelerine neden olduğunu göstermiştir.

Psikolojik

  • Otizm: Oksitosin otizmin etiyolojisine dahil edilmiştir ve bir rapor otizmin oksitosin reseptör genindeki (OXTR) bir mutasyonla ilişkili olduğunu öne sürmektedir. Kafkas, Fin ve Çin Han ailelerini içeren çalışmalar OXTR'nin otizm ile ilişkisini desteklemektedir. Otizm ayrıca OXTR'nin anormal metilasyonu ile de ilişkili olabilir.

Bağlanma

Çayır tarla faresinde, cinsel aktivite sırasında dişinin beynine salınan oksitosin, cinsel partneri ile bir çift bağı oluşturmak için önemlidir. Vazopressin erkeklerde de benzer bir etkiye sahip gibi görünmektedir. Oksitosin birçok türde sosyal davranışlarda rol oynar, bu nedenle muhtemelen insanlarda da rol oynar. 2003 yılında yapılan bir çalışmada, beş ila 24 dakikalık bir sevişme seansından sonra hem insanların hem de köpeklerin kanındaki oksitosin seviyeleri yükselmiştir. Bu muhtemelen insanlar ve köpekler arasındaki duygusal bağda bir rol oynamaktadır.

  • Annelik davranışı: Doğum yaptıktan sonra oksitosin antagonisti verilen dişi sıçanlar tipik annelik davranışı sergilememektedir. Buna karşın, bakire dişi koyunlar, oksitosinin beyin omurilik sıvısı infüzyonu üzerine yabancı kuzulara karşı başka türlü yapmayacakları annelik davranışı gösterirler. Oksitosin, insan annelik davranışının sürdürülmesinde değil, başlatılmasında rol oynar; örneğin, annelerde kendi çocukları yerine yabancı çocuklarla etkileşime girdikten sonra daha yüksektir.
  • İnsan grup içi bağı: Oksitosin, benzer özelliklere sahip bireylere karşı bağlanma gibi olumlu tutumları artırabilir, bunlar daha sonra "grup içi" üyeler olarak sınıflandırılırken, benzemeyen bireyler "grup dışı" üyeler olarak sınıflandırılır. Irk, grup içi ve grup dışı eğilimlere bir örnek olarak kullanılabilir çünkü toplum genellikle bireyleri ırk temelinde gruplara ayırır (Beyaz, Afro-Amerikan, Latin, vb.). Irk ve empatiyi inceleyen bir çalışmada, nazal yolla oksitosin verilen katılımcıların, acı çeken yüz ifadesine sahip iç grup üyelerinin resimlerine, aynı ifadeye sahip dış grup üyelerinin resimlerine kıyasla daha güçlü tepkiler verdiği bulunmuştur. Dahası, bir ırktan bireyler acı çektiklerinde aynı ırktan bireylere başka bir ırktan bireylere göre daha fazla yardım etme eğiliminde olabilirler. Oksitosin, yalan söylemenin diğer grup içi üyelere faydalı olacağı durumlarda yalan söyleme ile de ilişkilendirilmiştir. Böyle bir ilişkinin incelendiği bir çalışmada, bireylere oksitosin verildiğinde, katılımcıların cevaplarındaki sahtekârlık oranlarının, grupları için faydalı bir sonuç beklendiğinde kendi grup üyeleri için arttığı bulunmuştur. Bu örneklerin her ikisi de bireylerin sosyal gruplarının ya da iç gruplarının üyesi olarak gördükleri kişilere fayda sağlayacak şekilde davranma eğilimini göstermektedir.

Oksitosin sadece bireylerin kendi gruplarının üyeleriyle ilişki kurma tercihleriyle ilişkili değildir, aynı zamanda farklı grupların üyeleri arasındaki çatışmalar sırasında da belirgindir. Çatışma sırasında, nazal olarak oksitosin verilen bireyler, dış grup üyelerine kıyasla iç grup üyelerine karşı daha sık savunma güdülü tepkiler göstermektedir. Ayrıca, oksitosin, bireyin çatışmaya olan bağlılığına rağmen, katılımcıların savunmasız iç grup üyelerini koruma arzusu ile ilişkilendirilmiştir. Benzer şekilde, oksitosin uygulandığında, bireylerin öznel tercihlerini grup içi idealleri grup dışı ideallere tercih edecek şekilde değiştirdikleri gösterilmiştir. Bu çalışmalar oksitosinin gruplar arası dinamikler ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Ayrıca oksitosin, belirli bir gruptaki bireylerin başka bir gruptakilere verdiği tepkileri de etkilemektedir. Grup içi önyargı daha küçük gruplarda belirgindir; ancak, güçlü bir ulusal gayret eğilimine yol açacak şekilde kişinin tüm ülkesi kadar büyük gruplara da yayılabilir. Hollanda'da yapılan bir çalışma, oksitosinin kendi uluslarının grup içi kayırmacılığını artırırken, diğer etnik kökenlerin ve yabancıların kabulünü azalttığını göstermiştir. İnsanlar ayrıca oksitosine maruz kaldıklarında ülkelerinin bayrağına daha fazla sevgi gösterirken diğer kültürel nesnelere karşı kayıtsız kalmaktadır. Bu nedenle, bu hormonun bu etkiye ikincil olarak yabancı düşmanlığı eğilimlerinde bir faktör olabileceği varsayılmıştır. Dolayısıyla oksitosin, iç grubun belirli bir "ev" ülkesi haline geldiği ve dış grubun diğer tüm ülkeleri kapsayacak şekilde büyüdüğü uluslararası bir düzeyde bireyleri etkiliyor gibi görünmektedir.

İlaçlar

  • İlaç etkileşimi: Hayvanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalara göre oksitosin, çeşitli bağımlılık yapıcı ilaçlara (afyon, kokain, alkol) karşı tolerans gelişimini engellemekte ve yoksunluk belirtilerini azaltmaktadır. MDMA (ecstasy), hayvanlardaki ilk çalışmalar insanlar için geçerliyse, öncelikle serotonin 5-HT1A reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla oksitosin aktivitesini uyararak sevgi, empati ve başkalarıyla bağlantı duygularını artırabilir. Anksiyolitik ilaç buspiron da etkilerinin bir kısmını 5-HT1A reseptör kaynaklı oksitosin stimülasyonu yoluyla üretebilir.
  • Bağımlılık kırılganlığı: Endojen oksitosin konsantrasyonları, çeşitli ilaçların etkilerini ve kişinin madde kullanım bozukluklarına duyarlılığını etkileyebilir; daha yüksek konsantrasyonlar daha düşük duyarlılıkla ilişkilidir. Endojen oksitosin sisteminin durumu, dopamin sistemi, hipotalamik-hipofiz-adrenal eksen ve bağışıklık sistemi dahil olmak üzere çok sayıda sistemle çift yönlü etkileşimi yoluyla bağımlılığa yatkınlığı artırabilir veya azaltabilir. Genetik yatkınlık, cinsiyet ve çevresel etkilere bağlı olarak endojen oksitosin sistemindeki bireysel farklılıklar, bu nedenle bağımlılık kırılganlığını etkileyebilir. Oksitosin, alışılmış uyuşturucu bağımlılarında gözlemlenen yer koşullandırma davranışlarıyla ilişkili olabilir.

Korku ve kaygı

Oksitosin tipik olarak, bireyler arasında güven ve bağlanmayı kolaylaştırmadaki rolü gibi prososyal davranışlar üzerindeki etkisiyle hatırlanır. Bununla birlikte, oksitosinin yalnızca prososyal davranışları geliştirmekten daha karmaşık bir rolü vardır. Oksitosinin korku ve kaygıyı modüle ettiği konusunda fikir birliği vardır; yani doğrudan korku veya kaygı ortaya çıkarmaz. Oksitosinin korku ve anksiyetedeki rolünü iki baskın teori açıklamaktadır. Bir teori, oksitosinin belirli sosyal uyaranlara yaklaşımı/kaçınmayı artırdığını, ikinci teori ise oksitosinin belirli sosyal uyaranların belirginliğini artırarak hayvanın veya insanın sosyal olarak ilgili uyaranlara daha fazla dikkat etmesine neden olduğunu belirtmektedir.

Nazal olarak uygulanan oksitosinin, muhtemelen (korku tepkilerinden sorumlu olduğu düşünülen) amigdalayı inhibe ederek korkuyu azalttığı bildirilmiştir. Gerçekten de, kemirgenlerde yapılan çalışmalar oksitosinin amigdala içindeki inhibitör bir devreyi aktive ederek korku tepkilerini etkili bir şekilde engelleyebildiğini göstermiştir. Bazı araştırmacılar, oksitosinin tüm sosyal duygular üzerinde genel bir güçlendirici etkisi olduğunu, çünkü intranazal oksitosin uygulamasının kıskançlık ve Schadenfreude'yi de artırdığını savunmuştur. İntranazal dozda oksitosin alan bireyler, oksitosin almayan bireylere kıyasla yüzdeki iğrenme ifadelerini daha hızlı tanımlamaktadır. Yüzdeki iğrenme ifadeleri evrimsel olarak bulaşma fikriyle bağlantılıdır. Dolayısıyla oksitosin, bulaşma anlamına gelen ipuçlarının belirginliğini artırır ve bu da daha hızlı bir tepkiye yol açar çünkü bu ipuçları özellikle hayatta kalmakla ilgilidir. Başka bir çalışmada, oksitosin uygulamasından sonra, bireyler plasebo alan bireylere kıyasla korku ifadelerini tanıma konusunda gelişmiş bir yetenek sergilemiştir. Oksitosin, sosyal anıların sürdürülmesini artırarak korku tepkilerini modüle eder. Oksitosin reseptörlerinin fazlalığına sahip olacak şekilde genetik olarak modifiye edilen sıçanlar, önceden koşullandırılmış bir stresöre karşı daha büyük bir korku tepkisi gösterir. Oksitosin, tiksindirici sosyal hafızayı güçlendirerek, tiksindirici uyaranla tekrar karşılaşıldığında sıçanın daha büyük bir korku tepkisi göstermesine yol açar.

Ruh hali ve depresyon

Oksitosin, hayvan depresyon modellerinde antidepresan benzeri etkiler üretir ve insanlarda depresyonun patofizyolojisinde bir eksiklik söz konusu olabilir. Oksitosinin antidepresan benzeri etkileri, oksitosin reseptörünün seçici bir antagonisti tarafından engellenmez, bu da bu etkilere oksitosin reseptörünün aracılık etmediğini düşündürür. Buna uygun olarak, oksitosinin aksine, seçici peptid olmayan oksitosin reseptörü agonisti WAY-267,464, en azından kuyruk süspansiyonu testinde antidepresan benzeri etkiler üretmez. WAY-267,464'ün aksine, oksitosinin yakın bir analoğu ve peptit oksitosin reseptör agonisti olan karbetosin, hayvanlarda özellikle antidepresan benzeri etkiler üretmektedir. Bu nedenle, oksitosinin antidepresan benzeri etkilerine farklı bir hedefin, belki de oksitosinin bir agonist olarak zayıf bir şekilde bağlandığı bilinen vazopressin V1A reseptörünün modülasyonu aracılık ediyor olabilir.

Oksitosin, cinsel aktivitenin antidepresan benzeri etkilerine aracılık eder. Cinsel işlev bozukluğu için bir ilaç olan sildenafil, hipofiz bezinden elektriksel olarak uyarılmış oksitosin salınımını artırır. Buna uygun olarak, bir antidepresan olarak umut vaat edebilir.

Cinsiyet farklılıkları

Oksitosinin erkekleri ve kadınları farklı şekilde etkilediği gösterilmiştir. Oksitosin verilen dişiler, sosyal olarak ilgili uyaranlara yanıt vermede oksitosin alan erkeklere göre genel olarak daha hızlıdır. Ayrıca, oksitosin uygulamasından sonra, kadınlar tehdit edici sahnelere yanıt olarak amigdala aktivitesinde artış gösterirken, erkekler amigdala aktivasyonunda artış göstermemektedir. Bu fenomen, kadınlarda görülen gelişmiş tehdit işleme sürecini modüle eden gonadal hormonların, özellikle de östrojenin rolüne bakılarak açıklanabilir. Östrojenin hipotalamustan oksitosin salınımını uyardığı ve amigdalada reseptör bağlanmasını teşvik ettiği gösterilmiştir.

Testosteronun farelerde oksitosini doğrudan baskıladığı da gösterilmiştir. Bunun evrimsel bir öneme sahip olduğu varsayılmıştır. Oksitosin baskılandığında, oksitosin empati ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğundan, avlanma ve istilacılara saldırma gibi faaliyetler zihinsel olarak daha az zor olacaktır.

Sosyalleşme

  • Perspektif alma sırasında empatiyi artırarak cömertliği etkilemek: Bir nöroekonomi deneyinde, intranazal oksitosin, Ültimatom Oyununda cömertliği %80 oranında artırmış, ancak özgeciliği ölçen Diktatör Oyununda hiçbir etkisi olmamıştır. Diktatör Oyunu'nda perspektif alma gerekli değildir, ancak bu deneydeki araştırmacılar, katılımcılara hangi role yerleştirileceklerini belirtmeyerek Ultimatom Oyunu'nda perspektif almayı açıkça teşvik etmişlerdir. Bununla birlikte, oksitosinin güven ve cömertlikteki rolüne ilişkin ciddi metodolojik sorular ortaya çıkmıştır. Sağlıklı erkeklerde empatinin intranazal oksitosinden sonra arttığı gösterilmiştir Bu büyük olasılıkla oksitosinin göz bakışını artırma etkisinden kaynaklanmaktadır. Oksitosinin empatinin hangi yönünü değiştirebileceği konusunda bazı tartışmalar vardır - örneğin, bilişsel ve duygusal empati. Yabani şempanzeler üzerinde yapılan çalışmalarda, bir şempanzenin akraba olmayan bir şempanze ile yiyecek paylaşmasının ardından, deneklerin idrarlarından ölçüldüğü üzere oksitosin seviyelerinin arttığı kaydedilmiştir. Şempanzeler arasında tımarlama da dahil olmak üzere izlenen diğer işbirlikçi faaliyetlere kıyasla, yiyecek paylaşımı daha yüksek seviyelerde oksitosin üretmiştir. Yiyecek paylaşımından sonraki bu nispeten daha yüksek oksitosin seviyesi, akrabalarıyla besin paylaşan emziren annelerdeki artan oksitosin seviyesiyle paralellik göstermektedir.
  • Güven oksitosin ile artar. Duygusal olayların açıklanması insanlarda güvenin bir işaretidir. Olumsuz bir olayı anlatırken, intranazal oksitosin alan insanlar daha fazla duygusal ayrıntı ve daha duygusal önemi olan hikayeler paylaşır. İnsanlar ayrıca intranazal oksitosin aldıktan sonra yüzleri daha güvenilir bulurlar. Bir çalışmada, intranazal oksitosin alan katılımcılar, nötr ifadelere sahip insan yüzlerinin fotoğraflarını incelemiş ve oksitosin almayanlara göre daha güvenilir bulmuşlardır. Bunun nedeni oksitosinin insanlarda sosyal ihanet korkusunu azaltması olabilir. Bir konuşmadan dışlanarak sosyal yabancılaşma yaşadıktan sonra bile, oksitosin alan insanlar Revize NEO Kişilik Envanteri'nde daha yüksek güven puanı almıştır. Dahası, riskli bir yatırım oyununda, nazal olarak oksitosin verilen deneysel denekler, kontrol grubuna göre iki kat daha fazla "en yüksek düzeyde güven" sergilemiştir. Bir bilgisayarla etkileşime girdikleri söylenen deneklerin böyle bir tepki göstermemesi, oksitosinin yalnızca riskten kaçınmayı etkilemediği sonucuna yol açmıştır. İhanete uğramak gibi güvensiz olmak için bir neden olduğunda, farklı tepkiler oksitosin reseptör geni (OXTR) farklılıklarıyla ilişkilendirilmiştir. CT haplotipine sahip olanlar ihanete karşı öfke şeklinde daha güçlü bir tepki göstermektedir.
  • Romantik bağlanma: Bazı çalışmalarda, yüksek plazma oksitosin seviyeleri romantik bağlanma ile ilişkilendirilmiştir. Örneğin, bir çift uzun bir süre ayrı kalırsa, fiziksel şefkat eksikliği nedeniyle kaygı artabilir. Oksitosin, romantik olarak bağlı çiftlerin ayrıldıklarında yaşadıkları kaygı duygularını azaltarak onlara yardımcı olabilir.
  • Gruba hizmet eden sahtekârlık/aldatma: Ahlaksız davranışın biyolojik kökenlerini araştıran dikkatlice kontrol edilen bir çalışmada, oksitosinin, sonuç sadece birey yerine bireyin ait olduğu grubun lehine olduğunda sahtekârlığı teşvik ettiği gösterilmiştir.
  • Oksitosin, yetişkin erkekler ve kadınlar arasındaki sosyal mesafeyi etkiler ve en azından kısmen romantik çekimden ve ardından tek eşli çift bağından sorumlu olabilir. Oksitosin burun spreyi, tek eşli bir ilişki içinde olan ancak bekar olmayan erkeklerin, ilk karşılaşma sırasında çekici bir kadınla aralarındaki mesafeyi 10 ila 15 santimetre artırmalarına neden olmuştur. Araştırmacılar oksitosinin tek eşli ilişkilerde sadakati teşvik etmeye yardımcı olabileceğini öne sürmüşlerdir. Bu nedenle bazen "bağlanma hormonu" olarak da anılmaktadır. Oksitosinin etnosentrik davranışı desteklediğine, iç grupların güven ve empatisini yabancılara karşı şüphe ve reddetme ile birleştirdiğine dair bazı kanıtlar vardır. Ayrıca, oksitosin reseptör genindeki (OXTR) genetik farklılıklar, agresif davranış gibi uyumsuz sosyal özelliklerle ilişkilendirilmiştir.
  • Sosyal davranış ve yara iyileşmesi: Oksitosinin ayrıca bazı sitokinleri azaltarak enflamasyonu modüle ettiği düşünülmektedir. Bu nedenle, olumlu sosyal etkileşimlerin ardından oksitosin salınımındaki artış, yara iyileşmesini iyileştirme potansiyeline sahiptir. Marazziti ve meslektaşları tarafından yapılan bir çalışmada, bu olasılığı araştırmak için heteroseksüel çiftler kullanılmıştır. Sosyal etkileşimi takiben plazma oksitosinindeki artışın daha hızlı yara iyileşmesi ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Bunun nedeninin oksitosinin enflamasyonu azaltması ve böylece yaranın daha hızlı iyileşmesini sağlaması olduğunu varsaymışlardır. Bu çalışma, olumlu sosyal etkileşimlerin sağlığın yönlerini doğrudan etkileyebileceğine dair ön kanıtlar sunmaktadır. 2014'te yayınlanan bir çalışmaya göre, dişi farelerin medial prefrontal korteksindeki (mPFC) oksitosin reseptör internöronlarının susturulması, östrus döngüsünün cinsel olarak alıcı fazı sırasında erkek farelerde sosyal ilgi kaybına neden olmuştur. Oksitosin, eşin yanındayken hoşnutluk, kaygıda azalma ve sakinlik ve güvenlik duyguları uyandırır. Bu da oksitosinin davranışsal kontrol, korku ve anksiyete ile ilişkili beyin bölgelerinin inhibisyonu için önemli olabileceğini ve böylece orgazmın gerçekleşmesine izin verebileceğini düşündürmektedir. Araştırmalar ayrıca oksitosinin özellikle sosyal destekle birlikte anksiyeteyi azaltabileceğini ve strese karşı koruma sağlayabileceğini göstermiştir. Endokannabinoid sinyalizasyonunun oksitosin kaynaklı sosyal ödüle aracılık ettiği bulunmuştur. 2008'de yayınlanan bir araştırmaya göre, sonuçlar farelerde oksitosin eksikliğinin duygusal davranışlarda nasıl anormallikler görüldüğüne işaret etmiştir. 2014'te yapılan bir başka çalışmada, oksitosin reseptörünün dopamin taşıyıcısı ile bağlantılı olduğu ve oksitosin seviyelerinin dopamin taşıyıcı seviyelerine nasıl bağlı olduğu ile ilgili benzer sonuçlar görülmüştür. Çalışmalardan biri düşük oksitosin seviyelerinin etkilerini, diğeri ise oksitosin reseptörlerini neyin etkilediğine dair olası açıklamaları araştırmıştır. Sosyal beceri ve uygun duygusal davranış eksikliği Otizmin yaygın belirtileri olduğundan, düşük oksitosin seviyeleri Otizm Spektrumuna giren bireyler için yeni bir işaret olabilir.

Kimya

Taşıyıcı proteini nörofizine (şeritler) bağlı oksitosin (top ve çubuk)

Oksitosin, sistein-tirozin-izolösin-glutamin-asparajin-sistein-prolin-lösin-glisin-amid (Cys - Tyr - Ile - Gln - Asn - Cys - Pro - Leu - Gly - NH2 veya CYIQNCPLG-NH2) dizisinde dokuz amino asitten (bir nonapeptit) oluşan bir peptittir; C-terminusu bir primer amide dönüştürülmüştür ve bir disülfit köprüsü sistein kısımlarını birleştirir. Oksitosinin moleküler kütlesi 1007 Da'dır ve bir uluslararası oksitosin birimi (IU) 1,68 μg saf peptide eşdeğerdir.

Oksitosinin yapısı plasental memelilerde yüksek oranda korunmuş olsa da, 2011 yılında marmosetler, tamarinler ve diğer yeni dünya primatlarında yeni bir oksitosin yapısı rapor edilmiştir. Oksitosin geninin genomik dizilimi, 8-pozisyonunda (lösin için prolin) tek bir amino asit ikamesi ile sonuçlanan tek bir çerçeve içi mutasyon (sitozin için timin) ortaya çıkardı. Bu orijinal Lee ve ark. makalesinden bu yana, diğer iki laboratuvar Pro8-OT'yi doğrulamış ve bu primat taksonunda ek oksitosin yapısal varyantlarını belgelemiştir. Vargas-Pinilla ve arkadaşları, yeni dünya primatlarındaki diğer cinslerde OXT geninin kodlama bölgelerini sıralamış ve Leu8- ve Pro8-OT'ye ek olarak aşağıdaki varyantları tanımlamıştır: Ala8-OT, Thr8-OT ve Val3/Pro8-OT. Ren ve arkadaşları uluyan maymunlarda Phe2-OT adlı bir varyant daha tanımlamıştır.

Genellikle RIA ve/veya HPLC teknikleriyle ölçülen oksitosinin biyolojik olarak aktif formu oksitlenmiş oktapeptid oksitosin disülfiddir, ancak oksitosin aynı zamanda oksitosein adı verilen indirgenmiş düz zincirli (döngüsel olmayan) ditiyol nonapeptid olarak da bulunur. Serbest radikale bir elektron bağışlamak, oksitosinin dehidroaskorbat / askorbat redoks çifti yoluyla oksitosine yeniden oksitlenmesini sağladığından, oksitosinin bir serbest radikal temizleyici olarak hareket edebileceği teorize edilmiştir.

Analitik enstrümantal tekniklerdeki son gelişmeler, biyolojik kaynaklardan elde edilen çeşitli örneklerdeki oksitosin seviyelerini ölçmek için kütle spektrometresi (MS) ile birleştirilmiş sıvı kromatografisinin (LC) önemini vurgulamıştır. Bu çalışmaların çoğu, elektrosprey iyonizasyon (ESI) pozitif modunda, kütle-yük oranı (m/z) 1007.4'te ana iyon olarak [M+H]+ ve m/z 991.0, m/z 723.2 ve m/z 504.2'de tanısal pikler olarak fragman iyonları kullanarak oksitosin miktar tayinini optimize etmiştir. Bu önemli iyon seçimleri, MS enstrümantasyonu kullanılarak mevcut oksitosin miktar belirleme yöntemlerinin geliştirilmesinin yolunu açmıştır.

Oksitosinin yapısı vazopressinin yapısına çok benzer. Her ikisi de tek bir disülfit köprüsüne sahip nonapeptitlerdir ve amino asit dizisinde yalnızca iki ikame ile farklılık gösterirler (oksitosinden farklılıklar netlik için kalınlaştırılmıştır): Cys - Tyr - Phe - Gln - Asn - Cys - Pro - Arg - Gly - NH2. Oksitosin ve vazopressin izole edilmiş ve bunların toplam sentezi 1954 yılında rapor edilmiştir; Vincent du Vigneaud bu çalışmasıyla 1955 Nobel Kimya Ödülü'ne layık görülmüştür: "Biyokimyasal açıdan önemli sülfür bileşikleri üzerine yaptığı çalışmalar, özellikle de bir polipeptit hormonun ilk sentezi için".

Oksitosin ve vazopressin, insan arka hipofiz bezi tarafından salınan ve uzaktan etki ettiği bilinen tek hormonlardır. Ancak oksitosin nöronları, örneğin kortikotropin salgılatıcı hormon ve dinorfin gibi yerel olarak etki eden başka peptitler de üretir. Oksitosin yapan magnoselüler nörosekretuar hücreler, vazopressin yapan magnoselüler nörosekretuar hücrelere komşudur. Bunlar uyarılabilir ve aksiyon potansiyelleri üretebilen büyük nöroendokrin nöronlardır.

Popüler kültürde

"Oxytocin" Billie Eilish'in ikinci albümü Happier Than Ever'daki beşinci şarkının adıdır.

Joe Hill'in The Fireman adlı romanında bu hormon, Dragonscale olarak bilinen bir duruma neden olan bulaşıcı bir sporun yarattığı tehlikenin etkisiz hale getirilmesinde rol oynamaktadır. Spor, oksitosin bakımından zengin bir ortama girerse, ev sahibinin kendiliğinden yanmasına neden olmak yerine uyku durumuna geçecektir.

Oksitosin formülü Nina Zilli'nin parmaklarında yazılı olarak gösterilir ve "Sola" klibinin açılış sahnesinde yer alır.

2004 yapımı "Employee of the Month" filminin karakterlerinden Jack (Steve Zahn) 45m27s'de oksitosinin kadın vücudunda nasıl etki gösterdiğini açıklamaktadır. Oksitosin hakkında daha ayrıntılı bir açıklama 44m40s'de başlıyor.