Benzodiazepin

Benzodiazepinler ⓘ
İlaç sınıfı
Benzodiazepinlerin yapısal formülü.
Sınıf tanımlayıcıları
Kullanım	Anksiyete, nöbetler, kas spazmları, panik bozukluk
ATC kodu	N05BA
Etki şekli	GABAA reseptörü

Benzodiazepinler (BZD, BDZ, BZs), bazen "benzos" veya "blues" olarak da adlandırılır, temel kimyasal yapısı bir benzen halkası ve bir diazepin halkasının birleşmesi olan bir psikoaktif ilaç sınıfıdır. Depresan olarak - beyin aktivitesini düşüren ilaçlar - anksiyete, uykusuzluk ve nöbetler gibi durumları tedavi etmek için reçete edilirler. İlk benzodiazepin olan klordiazepoksit (Librium), 1955 yılında Leo Sternbach tarafından tesadüfen keşfedilmiş ve 1960 yılında Hoffmann-La Roche tarafından kullanıma sunulmuştur. 1963 yılında ise bunu diazepam (Valium) takip etmiştir. 1977 yılına gelindiğinde benzodiazepinler dünya çapında en çok reçete edilen ilaçlardı; diğer faktörlerin yanı sıra seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin (SSRI'lar) piyasaya sürülmesi reçete edilme oranlarını azalttı, ancak dünya çapında sıklıkla kullanılmaya devam ediyorlar. ⓘ

Benzodiazepinler, nörotransmitter gama-aminobütirik asidin (GABA) GABAA reseptöründeki etkisini artırarak sedatif, hipnotik (uyku getirici), anksiyolitik (anksiyete önleyici), antikonvülsan ve kas gevşetici özelliklere yol açan depresanlardır. Birçok kısa etkili benzodiazepinin yüksek dozları da anterograd amnezi ve dissosiyasyona neden olabilir. Bu özellikler benzodiazepinleri anksiyete, panik bozukluk, uykusuzluk, ajitasyon, nöbetler, kas spazmları, alkol yoksunluğu tedavisinde ve tıbbi veya dental prosedürler için premedikasyon olarak yararlı kılar. Benzodiazepinler kısa, orta veya uzun etkili olarak kategorize edilir. Kısa ve orta etkili benzodiazepinler uykusuzluk tedavisi için tercih edilirken; uzun etkili benzodiazepinler anksiyete tedavisi için önerilmektedir. ⓘ

Benzodiazepinler, bilişsel bozulma ve saldırganlık veya davranışsal disinhibisyon gibi paradoksal etkiler ortaya çıkabilse de, genellikle kısa süreli kullanım için (yaklaşık iki ila dört hafta) güvenli ve etkili olarak görülmektedir. Az sayıda insan benzodiazepin almayı bıraktığında kötüleşen ajitasyon veya panik gibi reaksiyonlar gösterir. Benzodiazepinler saldırganlık, dürtüsellik ve olumsuz yoksunluk etkileri nedeniyle intihar riskinde artış ile ilişkilidir. Uzun süreli kullanım, etkinliğin azalması, fiziksel bağımlılık, benzodiazepin yoksunluk sendromu ve bunama ve kanser riskinin artması ile ilgili endişeler nedeniyle tartışmalıdır. Uzun vadede, benzodiazepinlerin kesilmesi genellikle fiziksel ve zihinsel sağlığın iyileşmesine yol açar. Yaşlılar hem kısa hem de uzun vadeli yan etkiler açısından yüksek risk altındadır ve sonuç olarak tüm benzodiazepinler yaşlı yetişkinler için uygun olmayan ilaçların yer aldığı Beers Listesinde listelenmiştir. Benzodiazepinlerin gebelikte güvenliğine ilişkin tartışmalar vardır. Önemli teratojenler olmamakla birlikte, az sayıda bebekte yarık damağa neden olup olmadıkları ve prenatal maruziyetin bir sonucu olarak nörodavranışsal etkilerin ortaya çıkıp çıkmadığı konusunda belirsizlik devam etmektedir; yenidoğanda yoksunluk semptomlarına neden oldukları bilinmektedir. ⓘ

Aşırı dozda alındığında benzodiazepinler tehlikeli derin bilinç kaybına neden olabilir, ancak öncülleri olan barbitüratlardan daha az toksiktirler ve benzodiazepin alınan tek ilaç olduğunda nadiren ölümle sonuçlanır. Alkol ve opioidler gibi diğer merkezi sinir sistemi (MSS) depresanlarıyla birlikte kullanıldığında toksisite ve ölümcül doz aşımı potansiyeli önemli ölçüde artar. Benzodiazepinler yaygın olarak kötüye kullanılmakta ve diğer bağımlılık yapıcı maddelerle birlikte alınmaktadır. ⓘ

Aşırı tüketim veya opioid ağrı kesiciler ile alındığında ölüme sebep olmaktadır. ⓘ

Tıbbi kullanımlar

Midazolam 1 & 5 mg/mL enjeksiyonlar (Kanada) ⓘ

Benzodiazepinler psikoleptik, sedatif, hipnotik, anksiyolitik, antikonvülsan, kas gevşetici ve amnezik etkilere sahiptir ve alkol bağımlılığı, nöbetler, anksiyete bozuklukları, panik, ajitasyon ve uykusuzluk gibi çeşitli endikasyonlarda faydalıdır. Çoğu oral yoldan uygulanır; ancak intravenöz, intramüsküler veya rektal yoldan da verilebilirler. Genel olarak benzodiazepinler iyi tolere edilir ve çok çeşitli durumlar için kısa vadede güvenli ve etkili ilaçlardır. Etkilerine karşı tolerans gelişebilir ve ayrıca bağımlılık riski vardır ve kesildiğinde bir yoksunluk sendromu ortaya çıkabilir. Bu faktörler, psikomotor, bilişsel veya hafıza bozuklukları gibi uzun süreli kullanımdan sonra diğer olası ikincil etkilerle birleştiğinde, uzun vadeli uygulanabilirliklerini sınırlar. Uzun süreli kullanım veya kötüye kullanımın etkileri arasında bilişsel eksikliklere, depresyona ve anksiyeteye neden olma veya bunları kötüleştirme eğilimi bulunmaktadır. British Columbia Doktorlar ve Cerrahlar Koleji, opioid kullananlarda ve uzun süre kullanmış olanlarda benzodiazepin kullanımının kesilmesini önermektedir. Benzodiazepinlerin ciddi olumsuz sağlık sonuçları olabilir ve bu bulgular, özellikle benzodiazepin olmayan reseptör agonistleri ile birlikte kullanımı azaltmaya yönelik klinik ve düzenleyici çabaları desteklemektedir. ⓘ

Panik bozukluğu

Etkinlikleri, tolere edilebilirlikleri ve hızlı anksiyolitik etki göstermeleri nedeniyle benzodiazepinler panik bozukluğu ile ilişkili anksiyetenin tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Bununla birlikte, panik bozukluğu için benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımı konusunda uzman kuruluşlar arasında görüş ayrılığı bulunmaktadır. Görüşler, benzodiazepinlerin uzun vadede etkili olmadığını ve tedaviye dirençli vakalar için ayrılması gerektiğini savunanlardan, uzun vadede seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar) kadar etkili olduklarını savunanlara kadar değişmektedir. ⓘ

Amerikan Psikiyatri Birliği (APA) kılavuzları, genel olarak benzodiazepinlerin iyi tolere edildiğini ve panik bozukluğunun ilk tedavisinde kullanımlarının çok sayıda kontrollü çalışma ile güçlü bir şekilde desteklendiğini belirtmektedir. APA, yerleşik panik bozukluğu tedavilerinden herhangi birini diğerine tercih etmek için yeterli kanıt bulunmadığını belirtmektedir. Benzodiazepinler, SSRI'lar, serotonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik antidepresanlar ve psikoterapi arasındaki tedavi seçimi hastanın geçmişine, tercihine ve diğer bireysel özelliklerine göre yapılmalıdır. Seçici serotonin geri alım inhibitörlerinin panik bozukluğu olan birçok hasta için en iyi farmakoterapi seçeneği olması muhtemeldir, ancak benzodiazepinler de sıklıkla kullanılmaktadır ve bazı çalışmalar bu ilaçların hala SSRI'lardan daha sık kullanıldığını göstermektedir. Benzodiazepinlerin bir avantajı, anksiyete semptomlarını antidepresanlardan çok daha hızlı hafifletmeleridir ve bu nedenle hızlı semptom kontrolünün kritik olduğu hastalarda tercih edilebilirler. Ancak bu avantaj, benzodiazepin bağımlılığı geliştirme olasılığı ile dengelenmektedir. APA, depresif semptomları veya yakın zamanda madde kullanım bozukluğu öyküsü olan kişiler için benzodiazepinleri önermemektedir. APA kılavuzları, genel olarak panik bozukluğunun farmakoterapisinin en az bir yıl sürdürülmesi gerektiğini ve klinik deneyimin nüksü önlemek için benzodiazepin tedavisine devam edilmesini desteklediğini belirtmektedir. Benzodiazepin toleransı ve yoksunluğu ile ilgili önemli endişeler ortaya atılmış olsa da, uzun süreli benzodiazepin kullanan hastalarda önemli doz artışı için kanıt yoktur. Bu tür hastaların çoğu için, benzodiazepinlerin sabit dozları birkaç yıl boyunca etkinliğini korumaktadır. ⓘ

İngiltere merkezli Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmeliyet Enstitüsü (NICE) tarafından yayınlanan kılavuzlar, farklı metodoloji kullanarak sistematik bir inceleme gerçekleştirmiş ve farklı bir sonuca varmıştır. Plasebo kontrollü olmayan çalışmaların doğruluğunu sorgulamışlardır. Plasebo kontrollü çalışmaların bulgularına dayanarak, tolerans ve fiziksel bağımlılık hızla geliştiğinden ve altı hafta veya daha uzun süreli kullanımdan sonra geri tepme anksiyetesi de dahil olmak üzere yoksunluk semptomları ortaya çıktığından, benzodiazepinlerin iki ila dört haftadan uzun süre kullanılmasını önermemektedirler. Bununla birlikte, anksiyete bozukluklarının uzun süreli tedavisi için benzodiazepinler hala reçete edilmektedir, ancak belirli antidepresanlar ve psikolojik terapiler, ikinci veya üçüncü basamak tedavi olarak belirtilen ve uzun süreli kullanım için uygun olan antikonvülsan ilaç pregabalin ile ilk basamak tedavi seçenekleri olarak önerilmektedir. NICE, agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluğu için benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımının lisanssız bir endikasyon olduğunu, uzun süreli etkinliğe sahip olmadığını ve bu nedenle klinik kılavuzlar tarafından önerilmediğini belirtmiştir. Panik bozukluğu için ilk basamak tedavi olarak bilişsel davranış terapisi gibi psikolojik terapiler önerilmektedir; benzodiazepin kullanımının bu terapilerden elde edilen terapötik kazanımlara müdahale ettiği bulunmuştur. ⓘ

Benzodiazepinler genellikle ağızdan verilir; ancak çok nadiren panik atak tedavisi için damardan lorazepam veya diazepam verilebilir. ⓘ

Yaygın anksiyete bozukluğu

Benzodiazepinler, yaygın anksiyete bozukluğunun (YAB) kısa vadeli yönetiminde güçlü bir etkinliğe sahiptir, ancak genel olarak uzun vadeli iyileşme sağlamada etkili olduğu gösterilmemiştir. Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmeliyet Enstitüsü'ne (NICE) göre, benzodiazepinler gerekirse YAB'nin acil tedavisinde kullanılabilir. Ancak, genellikle 2-4 haftadan daha uzun süre verilmemelidirler. NICE'ın YAB'nin uzun vadeli tedavisi için önerdiği tek ilaç antidepresanlardır. ⓘ

Benzer şekilde, Kanada Psikiyatri Birliği (CPA) benzodiazepinler alprazolam, bromazepam, lorazepam ve diazepamı yalnızca iki farklı antidepresanla tedavinin başarısız olması durumunda ikinci basamak seçenek olarak önermektedir. İkinci basamak ajanlar olmalarına rağmen, benzodiazepinler şiddetli anksiyete ve ajitasyonu gidermek için sınırlı bir süre kullanılabilir. CPA kılavuzları, 4-6 hafta sonra benzodiazepinlerin etkisinin plasebo seviyesine düşebileceğini ve benzodiazepinlerin YAB'nin temel semptomu olan geviş getirme endişesini hafifletmede antidepresanlardan daha az etkili olduğunu belirtmektedir. Bununla birlikte, bazı durumlarda, bir antidepresana ek olarak benzodiazepinlerle uzun süreli bir tedavi haklı olabilir. ⓘ

2015 yılında yapılan bir inceleme, ilaçların konuşma terapisinden daha büyük bir etkisi olduğunu ortaya koymuştur. Yarar sağlayan ilaçlar arasında serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörleri, benzodiazepinler ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri bulunmaktadır. ⓘ

Anksiyete

Benzodiazepinler, çoğu kişide semptomların hızlı ve belirgin bir şekilde hafiflemesini sağladıkları için bazen akut anksiyete tedavisinde kullanılır; ancak tolerans ve bağımlılık riskleri ve uzun vadeli etkinlik eksikliği nedeniyle 2-4 haftadan fazla kullanımları önerilmez. Uykusuzluk için olduğu gibi, söz konusu anksiyetenin en kötü olduğu durumlarda olduğu gibi düzensiz / "ihtiyaç duyulduğunda" da kullanılabilirler. Diğer farmakolojik tedavilerle karşılaştırıldığında, benzodiazepinlerin kesilmesi halinde altta yatan durumun nüksetme olasılığı iki kat daha fazladır. Yaygın anksiyete bozukluğunun uzun vadeli tedavisi için psikolojik terapiler ve diğer farmakolojik tedaviler önerilmektedir. Antidepresanlar daha yüksek remisyon oranlarına sahiptir ve genel olarak kısa ve uzun vadede güvenli ve etkilidir. ⓘ

Uykusuzluk

Temazepam (Normison) 10 mg tablet ⓘ

Benzodiazepinler uykusuzluğun kısa süreli tedavisi için yararlı olabilir. Bağımlılık riski nedeniyle 2 ila 4 haftadan uzun süreli kullanımları önerilmemektedir. İlaç Güvenliği Komitesi raporu, uykusuzluk için uzun süreli benzodiazepin kullanımının endike olduğu durumlarda, tedavinin mümkün olan her yerde aralıklı olmasını tavsiye etmiştir. Benzodiazepinlerin aralıklı olarak ve en düşük etkili dozda alınması tercih edilir. Uykuya dalmadan önce yatakta geçirilen süreyi kısaltarak, uyku süresini uzatarak ve genel olarak uyanıklığı azaltarak uyku ile ilgili sorunları iyileştirirler. Ancak hafif uykuyu artırıp derin uykuyu azaltarak uyku kalitesini kötüleştirirler. Benzodiazepinler de dahil olmak üzere hipnotiklerin diğer dezavantajları, etkilerine karşı olası tolerans, rebound uykusuzluk ve yavaş dalga uykusunun azalması ve rebound uykusuzluk ve uzun süreli anksiyete ve ajitasyon ile karakterize bir yoksunluk dönemidir. ⓘ

Uykusuzluk tedavisi için onaylanan benzodiazepinlerin listesi çoğu ülkede oldukça benzerdir, ancak hangi benzodiazepinlerin resmi olarak uykusuzluk tedavisi için reçete edilen birinci basamak hipnotikler olarak belirlendiği ülkeler arasında farklılık gösterir. Nitrazepam ve diazepam gibi daha uzun etkili benzodiazepinlerin ertesi güne kadar devam edebilen kalıntı etkileri vardır ve genel olarak tavsiye edilmezler. ⓘ

Güvenlik endişelerine yanıt olarak 1992'de benzodiazepin olmayan ilaçların piyasaya sürülmesinden bu yana, uykusuzluk ve diğer uyku bozuklukları olan bireylere giderek daha fazla benzodiazepin olmayan ilaçlar (1993'te Amerikalıların %2,3'ü iken 2010'da %13,7'sine), daha az benzodiazepin reçete edilmektedir (1993'te %23,5 iken 2010'da %10,8'e). Yeni benzodiazepin olmayan hipnotiklerin (Z-ilaçları) kısa etkili benzodiazepinlerden daha iyi olup olmadığı net değildir. Bu iki grup ilacın etkinliği benzerdir. ABD Sağlık Hizmetleri Araştırma ve Kalite Ajansı'na göre, dolaylı karşılaştırma benzodiazepinlerden kaynaklanan yan etkilerin benzodiazepin olmayanlardan yaklaşık iki kat daha sık olabileceğini göstermektedir. Bazı uzmanlar, uykusuzluğun ilk basamak uzun vadeli tedavisi olarak tercihen nonbenzodiazepinlerin kullanılmasını önermektedir. Ancak Birleşik Krallık Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmeliyet Enstitüsü, Z-ilaçları lehine ikna edici bir kanıt bulamamıştır. NICE incelemesi, kısa etkili Z-ilaçlarının klinik çalışmalarda uzun etkili benzodiazepinlerle uygunsuz bir şekilde karşılaştırıldığına dikkat çekmiştir. Kısa etkili Z-ilaçlarını uygun dozlarda kısa etkili benzodiazepinlerle karşılaştıran hiçbir çalışma yapılmamıştır. Buna dayanarak NICE, maliyet ve hastanın tercihine göre hipnotik seçilmesini tavsiye etmiştir. ⓘ

Yaşlı yetişkinler, diğer tedaviler başarısız olmadıkça uykusuzluk tedavisi için benzodiazepin kullanmamalıdır. Benzodiazepinler kullanıldığında, hastalar, hasta yakınları ve doktorları, araç kullanan hastalar arasında trafik çarpışması insidansının iki katına çıktığını gösteren kanıtlar ve yaşlı hastalar için düşme ve kalça kırığı da dahil olmak üzere artan zarar riskini tartışmalıdır. ⓘ

Nöbetler

Uzun süreli konvülsif epileptik nöbetler, genellikle güçlü antikonvülsanlar olan hızlı etkili benzodiazepinler uygulanarak etkili bir şekilde ele alınabilen tıbbi bir acil durumdur. Hastane ortamında intravenöz klonazepam, lorazepam ve diazepam ilk seçeneklerdir. Toplumda, intravenöz uygulama pratik değildir ve bu nedenle rektal diazepam veya bukkal midazolam kullanılır; uygulaması daha kolay ve sosyal olarak daha kabul edilebilir olduğu için midazolam tercih edilir. ⓘ

Benzodiazepinler ilk kullanılmaya başlandığında, tüm epilepsi türlerinin tedavisi için heyecanla benimsenmiştir. Bununla birlikte, uyuşukluk ve tolerans sürekli kullanımda sorun haline gelir ve artık hiçbiri uzun süreli epilepsi tedavisi için ilk seçenek olarak kabul edilmemektedir. Clobazam dünya çapında uzman epilepsi klinikleri tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır ve klonazepam Hollanda, Belçika ve Fransa'da popülerdir. Clobazam 2011 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde kullanım için onaylanmıştır. Birleşik Krallık'ta hem klobazam hem de klonazepam birçok epilepsi türünün tedavisinde ikinci basamak seçeneklerdir. Klobazam ayrıca çok kısa süreli nöbet profilaksisi için ve katamenial epilepside yararlı bir role sahiptir. Epilepside uzun süreli kullanımdan sonra kesilmesi, rebound nöbet riskleri nedeniyle ek dikkat gerektirir. Bu nedenle, doz altı aya kadar veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça azaltılır. ⓘ

Alkol yoksunluğu

Klordiazepoksit alkol detoksifikasyonu için en yaygın kullanılan benzodiazepindir, ancak diazepam alternatif olarak kullanılabilir. Her ikisi de içkiyi bırakmaya motive olmuş bireylerin detoksifikasyonunda kullanılır ve benzodiazepin ilacının kendisine tolerans ve bağımlılık geliştirme risklerini azaltmak için kısa bir süre için reçete edilir. Daha uzun yarılanma ömrüne sahip benzodiazepinler detoksifikasyonu daha tolere edilebilir hale getirir ve tehlikeli (ve potansiyel olarak ölümcül) alkol yoksunluk etkilerinin ortaya çıkması daha az olasıdır. Öte yandan, kısa etkili benzodiazepinler atılım nöbetlerine yol açabilir ve bu nedenle ayakta tedavi ortamında detoksifikasyon için önerilmez. Oksazepam ve lorazepam, konjugasyon yoluyla diğer benzodiazepinlerden farklı şekilde metabolize edildikleri için, özellikle yaşlılar ve sirozlular gibi ilaç birikimi riski taşıyan hastalarda sıklıkla kullanılır. ⓘ

Benzodiazepinler alkol yoksunluk sendromunun yönetiminde, özellikle de tehlikeli bir komplikasyon olan nöbetlerin önlenmesi ve tedavisinde ve şiddetli deliryumun kontrol altına alınmasında tercih edilen ilaçlardır. Lorazepam öngörülebilir intramüsküler emilimi olan tek benzodiazepindir ve akut nöbetlerin önlenmesi ve kontrolünde en etkili olanıdır. ⓘ

Diğer endikasyonlar

Benzodiazepinler genellikle çok çeşitli durumlar için reçete edilir:

• Mekanik ventilasyon alan veya aşırı sıkıntıda olan hastaları sakinleştirebilirler. Solunum depresyonu riski nedeniyle bu durumda dikkatli olunmalı ve benzodiazepin aşırı doz tedavi tesislerinin mevcut olması tavsiye edilmektedir. Ayrıca, insanlar ventilatörlerden çıkarıldıktan sonra daha sonra TSSB olasılığını artırdıkları bulunmuştur.
• Benzodiazepinler, özellikle diğer tedavilerin semptomları yeterince kontrol edemediği durumlarda, ilerlemiş hastalıklarda nefes darlığı (nefes darlığı) yönetiminde endikedir.
• Benzodiazepinler, anksiyeteyi gidermek için ameliyattan birkaç saat önce verilen ilaç olarak etkilidir. Ayrıca amnezi üretirler, bu da yararlı olabilir, çünkü hastalar prosedürden hoş olmayan şeyleri hatırlamayabilirler. Diş fobisi olan hastalarda ve refraktif cerrahi gibi bazı oftalmik prosedürlerde de kullanılırlar; ancak bu tür kullanım tartışmalıdır ve yalnızca çok endişeli olanlar için önerilir. Midazolam, güçlü yatıştırıcı etkileri ve hızlı iyileşme süresinin yanı sıra enjeksiyon sırasında ağrıyı azaltan suda çözünürlüğü nedeniyle bu kullanım için en yaygın olarak reçete edilen ilaçtır. Diazepam ve lorazepam da bazen kullanılmaktadır. Lorazepam özellikle belirgin amnezik özelliklere sahiptir, bu da amnezi istenen etki olduğunda onu daha etkili hale getirebilir.
• Benzodiazepinler güçlü kas gevşetici özellikleriyle iyi bilinirler ve kas spazmlarının tedavisinde yararlı olabilirler, ancak kas gevşetici etkilerine karşı sıklıkla tolerans gelişir. Baklofen veya tizanidin bazen benzodiazepinlere alternatif olarak kullanılır. Tizanidinin diazepam ve baklofene kıyasla daha üstün tolere edilebilirliğe sahip olduğu bulunmuştur.
• Benzodiazepinler ayrıca halüsinojen zehirlenmesinin neden olduğu akut paniği tedavi etmek için de kullanılır. Benzodiazepinler akut olarak ajite olmuş bireyi sakinleştirmek için de kullanılır ve gerekirse kas içi enjeksiyon yoluyla verilebilir. Bazen şizofreni veya manide olduğu gibi akut psikoz gibi psikiyatrik acil durumların kısa süreli tedavisinde etkili olabilirler ve lityum veya nöroleptiklerin (antipsikotikler) etkileri ortaya çıkana kadar hızlı sakinleşme ve sedasyon sağlarlar. En yaygın olarak lorazepam kullanılır ancak klonazepam bazen akut psikoz veya mani için reçete edilir; bağımlılık riskleri nedeniyle uzun süreli kullanımları önerilmez. Akut psikoz tedavisinde benzodiazepinlerin tek başına ve antipsikotik ilaçlarla birlikte kullanımını araştıran daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
• Bir benzodiazepin olan klonazepam, birçok parasomnia türünü tedavi etmek için kullanılır. Hızlı göz hareketi davranış bozukluğu düşük doz klonazepama iyi yanıt verir. Huzursuz bacak sendromu, klonazepam kullanımı hala araştırma aşamasında olduğu için üçüncü basamak tedavi seçeneği olarak klonazepam kullanılarak tedavi edilebilir.
• Benzodiazepinler bazen obsesif kompulsif bozukluk (OKB) için kullanılır, ancak genellikle bu endikasyon için etkisiz oldukları düşünülmektedir. Bununla birlikte, küçük bir çalışmada etkililik bulunmuştur. Benzodiazepinler tedaviye dirençli vakalarda bir tedavi seçeneği olarak düşünülebilir.
• Antipsikotikler genellikle deliryum için ilk basamak tedavidir; ancak deliryum alkol veya sedatif hipnotik yoksunluğundan kaynaklandığında benzodiazepinler ilk basamak tedavidir.
• Düşük doz benzodiazepinlerin elektrokonvülsif tedavinin yan etkilerini azalttığına dair bazı kanıtlar vardır. ⓘ

Kontrendikasyonlar

Kas gevşetici etkileri nedeniyle benzodiazepinler duyarlı kişilerde solunum depresyonuna neden olabilir. Bu nedenle, myastenia gravis, uyku apnesi, bronşit ve KOAH'lı kişilerde kontrendikedirler. Benzodiazepinler kişilik bozukluğu veya zihinsel engeli olan kişilerde kullanıldığında, sık görülen paradoksal reaksiyonlar nedeniyle dikkatli olunmalıdır. Majör depresyonda, intihar eğilimlerini hızlandırabilirler ve bazen aşırı dozda intihar için kullanılırlar. Aşırı alkol kullanımı veya tıbbi olmayan opioid veya barbitürat kullanımı öyküsü olan bireyler, bu ilaçlarla yaşamı tehdit eden etkileşim riski bulunduğundan benzodiazepinlerden kaçınmalıdır. ⓘ

Hamilelik

Amerika Birleşik Devletleri'nde, Gıda ve İlaç İdaresi benzodiazepinleri D veya X kategorisinde sınıflandırmıştır, yani doğmamış çocuğa zarar verme potansiyeli kanıtlanmıştır. ⓘ

Hamilelik sırasında benzodiazepinlere maruz kalma, yenidoğanlarda yarık damak riskinde hafif bir artışla (%0,06 ila %0,07) ilişkilendirilmiştir; bazı çalışmalar benzodiazepinler ve yarık damak arasında bir ilişki bulamadığından tartışmalı bir sonuçtur. Anne adayları tarafından doğumdan kısa bir süre önce kullanılmaları sarkık bebek sendromuna neden olabilir. Bu durumdaki yenidoğanlarda hipotoni, hipotermi, letarji, solunum ve beslenme güçlükleri görülür. Uteroda benzodiazepinlere kronik olarak maruz kalan bebeklerde neonatal yoksunluk sendromu vakaları tanımlanmıştır. Bu sendrom doğumdan birkaç gün sonra, örneğin klordiazepoksit için 21 gün gibi geç bir sürede başladığı için fark edilmesi zor olabilir. Semptomlar titreme, hipertoni, hiperrefleksi, hiperaktivite ve kusmayı içerir ve üç ila altı ay kadar sürebilir. Hamilelik sırasında dozun azaltılması belirtilerin şiddetini azaltabilir. Gebelikte kullanılacaksa, temazepam veya triazolam gibi potansiyel olarak daha zararlı benzodiazepinler yerine diazepam veya klordiazepoksit gibi daha iyi ve uzun bir güvenlik kaydına sahip benzodiazepinler önerilir. En kısa süre için en düşük etkili dozun kullanılması, doğmamış çocuğa yönelik riskleri en aza indirir. ⓘ

Yaşlılar

Benzodiazepinlerin faydaları en az ve riskleri en fazla yaşlılarda görülür. Amerikan Geriatri Derneği tarafından yaşlı yetişkinler için potansiyel olarak uygunsuz ilaçlar olarak listelenmiştir. Yaşlıların bağımlılık riski yüksektir ve hafıza sorunları, gündüz sedasyonu, motor koordinasyon bozukluğu, motorlu taşıt kazaları ve düşme riskinde artış ve kalça kırığı riskinde artış gibi yan etkilere karşı daha hassastırlar. Benzodiazepinlerin ve benzodiazepin bağımlılığının yaşlılardaki uzun vadeli etkileri bunama, depresyon veya anksiyete sendromlarına benzeyebilir ve zaman içinde giderek kötüleşir. Biliş üzerindeki olumsuz etkiler yaşlılığın etkileriyle karıştırılabilir. Bırakmanın faydaları arasında biliş, uyanıklık, hareketlilik, inkontinans riskinde azalma ve düşme ve kırık riskinde azalma yer alır. Benzodiazepinleri kademeli olarak azaltmanın başarısı yaşlılarda da gençlerde olduğu kadar yüksektir. Benzodiazepinler yaşlılara sadece dikkatle ve sadece kısa bir süre için düşük dozlarda reçete edilmelidir. Oksazepam ve temazepam gibi kısa ve orta etkili benzodiazepinler yaşlılarda tercih edilir. Yüksek potensli benzodiazepinler alprazolam ve triazolam ve uzun etkili benzodiazepinler artan yan etkiler nedeniyle yaşlılarda önerilmez. Zaleplon ve zolpidem gibi nonbenzodiazepinler ve düşük dozda sedatif antidepresanlar bazen benzodiazepinlere alternatif olarak kullanılır. ⓘ

Benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımı bilişsel bozukluk ve bunama riskinin artmasıyla ilişkilidir ve reçeteleme düzeylerinin azaltılmasının bunama riskini azaltması muhtemeldir. Benzodiazepin kullanım öyküsü ile bilişsel gerileme arasındaki ilişki net değildir; bazı çalışmalar eski kullanıcılarda bilişsel gerileme riskinin daha düşük olduğunu bildirirken, bazıları herhangi bir ilişki bulamamış, bazıları ise bilişsel gerileme riskinin arttığını göstermiştir. ⓘ

Benzodiazepinler bazen demansın davranışsal semptomlarını tedavi etmek için reçete edilir. Bununla birlikte, antidepresanlar gibi, antipsikotiklerin bazı yararlar göstermesine rağmen, etkinliklerine dair çok az kanıt vardır. Benzodiazepinlerin yaşlılarda sıklıkla görülen bilişsel bozucu etkileri de demansı kötüleştirebilir. ⓘ

Yan etkiler

Psikiyatri, kimya, farmakoloji, adli tıp, epidemiyoloji, polis ve hukuk servislerinden bağımlılık uzmanları, 20 popüler eğlence uyuşturucusuna ilişkin delphic bir analiz yapmıştır. Benzodiazepinler bu grafikte bağımlılık, fiziksel zarar ve sosyal zarar açısından 7. sırada yer almıştır. ⓘ

Benzodiazepinlerin en yaygın yan etkileri sakinleştirici ve kas gevşetici etkileriyle ilgilidir. Bunlar arasında uyuşukluk, baş dönmesi, uyanıklık ve konsantrasyonda azalma sayılabilir. Koordinasyon eksikliği, özellikle yaşlılarda düşme ve yaralanmalara neden olabilir. Bir başka sonuç da sürüş becerilerinin bozulması ve trafik kazası olasılığının artmasıdır. Libido azalması ve ereksiyon sorunları yaygın bir yan etkidir. Depresyon ve disinhibisyon ortaya çıkabilir. İntravenöz kullanımda hipotansiyon ve baskılanmış solunum (hipoventilasyon) ile karşılaşılabilir. Daha az görülen yan etkiler arasında bulantı ve iştah değişiklikleri, bulanık görme, kafa karışıklığı, öfori, duyarsızlaşma ve kabuslar sayılabilir. Karaciğer toksisitesi vakaları tanımlanmıştır ancak çok nadirdir. ⓘ

Benzodiazepin kullanımının uzun vadeli etkileri bilişsel bozulmanın yanı sıra duygusal ve davranışsal sorunları da içerebilir. Kargaşa hissi, yapıcı düşünmede zorluk, cinsel dürtü kaybı, agorafobi ve sosyal fobi, artan anksiyete ve depresyon, boş zaman uğraşlarına ve ilgi alanlarına olan ilginin kaybı ve duyguları yaşayamama veya ifade edememe de ortaya çıkabilir. Ancak herkes uzun süreli kullanımda sorun yaşamaz. Ek olarak, değişmiş bir benlik, çevre ve ilişkiler algısı ortaya çıkabilir. ⓘ

Diğer yatıştırıcı-hipnotiklerle karşılaştırıldığında, benzodiazepinlerin kullanıldığı hastane ziyaretlerinde ciddi bir olumsuz sağlık sonucu görülme olasılığı %66 daha yüksektir. Buna hastaneye yatış, hasta nakli veya ölüm dahildir ve benzodiazepinler ile benzodiapin olmayan reseptör agonistlerinin bir kombinasyonunu içeren ziyaretlerin ciddi bir sağlık sonucu olasılığı neredeyse dört kat artmıştır. ⓘ

Eylül 2020'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), tüm benzodiazepin ilaçları için kutulu uyarının, sınıftaki tüm ilaçlarda tutarlı bir şekilde kötüye kullanım, yanlış kullanım, bağımlılık, fiziksel bağımlılık ve yoksunluk reaksiyonları risklerini tanımlayacak şekilde güncellenmesini zorunlu kılmıştır. ⓘ

Bilişsel etkiler

Benzodiazepinlerin kısa süreli kullanımı, bilişin birçok alanını olumsuz yönde etkilemektedir; bunlardan en dikkat çekeni, yeni materyallere ilişkin anıların oluşumuna ve pekiştirilmesine müdahale etmesi ve tam anterograd amneziye neden olabilmesidir. Bununla birlikte, araştırmacılar uzun süreli uygulamanın etkileri konusunda karşıt görüşlere sahiptir. Bir görüş, kısa vadeli etkilerin çoğunun uzun vadede devam ettiği ve hatta kötüleşebileceği ve benzodiazepin kullanımının kesilmesinden sonra çözülmediği yönündedir. Diğer bir görüş ise kronik benzodiazepin kullanıcılarında bilişsel eksikliklerin dozdan sonra sadece kısa bir süre için ortaya çıktığını veya anksiyete bozukluğunun bu eksikliklerin nedeni olduğunu savunmaktadır. ⓘ

Kesin çalışmalar eksik olmakla birlikte, ilk görüş 2004 yılında 13 küçük çalışmanın meta-analizinden destek almıştır. Bu meta-analiz, benzodiazepinlerin uzun süreli kullanımının tüm biliş alanları üzerinde orta ila büyük olumsuz etkilerle ilişkili olduğunu ve en sık tespit edilen bozukluğun görsel-uzamsal bellek olduğunu ortaya koymuştur. Rapor edilen diğer bozukluklardan bazıları IQ, vizyomotor koordinasyon, bilgi işleme, sözel öğrenme ve konsantrasyonda azalmadır. Meta-analizin yazarları ve daha sonraki bir hakem, bu meta-analizin uygulanabilirliğinin sınırlı olduğunu çünkü deneklerin çoğunlukla yoksunluk kliniklerinden alındığını; eşlik eden uyuşturucu, alkol kullanımı ve psikiyatrik bozuklukların tanımlanmadığını ve dahil edilen çalışmaların birçoğunun bilişsel ölçümleri yoksunluk döneminde yaptığını belirtmiştir. ⓘ

Paradoksal etkiler

Epileptiklerde nöbetlerin artması, saldırganlık, şiddet, dürtüsellik, sinirlilik ve intihar davranışı gibi paradoksal tepkiler bazen ortaya çıkar. Bu reaksiyonlar, disinhibisyonun ve ardından sosyal olarak kabul edilemez davranışlar üzerindeki kontrolün kaybedilmesinin sonuçları olarak açıklanmıştır. Paradoksal reaksiyonlar genel popülasyonda nadirdir, insidans oranı %1'in altındadır ve plasebo ile benzerdir. Bununla birlikte, eğlence amaçlı ilaç kullananlarda, sınırda kişilik bozukluğu olan bireylerde, çocuklarda ve yüksek doz rejimindeki hastalarda daha sık görülürler. Bu gruplarda, dürtü kontrol sorunları disinhibisyon için belki de en önemli risk faktörüdür; öğrenme güçlükleri ve nörolojik bozukluklar da önemli risklerdir. Disinhibisyon raporlarının çoğu yüksek potensli benzodiazepinlerin yüksek dozlarını içerir. Benzodiazepinlerin kronik kullanımından sonra paradoksal etkiler de ortaya çıkabilir. ⓘ

Psikiyatrik semptomlarda uzun süreli kötüleşme

Benzodiazepinler bazı hastalarda anksiyete, uyku ve ajitasyon için kısa vadeli faydalar sağlayabilirken, uzun süreli (yani 2-4 haftadan daha uzun) kullanım, ilaçların tedavi etmesi gereken semptomların kötüleşmesine neden olabilir. Potansiyel açıklamalar arasında anksiyete bozukluklarında zaten yaygın olan bilişsel sorunları şiddetlendirmek, depresyon ve intihar eğilimine neden olmak veya kötüleştirmek, derin evre uykuyu engelleyerek uyku mimarisini bozmak, altta yatan anksiyete veya uyku bozukluklarını taklit eden veya şiddetlendiren dozlar arasında yoksunluk semptomları veya geri tepme semptomları, hafıza konsolidasyonunu engelleyerek ve korkunun yok olmasını azaltarak psikoterapinin faydalarını engellemek ve travma / stresle başa çıkmayı azaltmak ve gelecekteki strese karşı savunmasızlığı artırmak yer alır. Anksiyete, uykusuzluk ve sinirlilik yoksunluk sırasında geçici olarak şiddetlenebilir, ancak kesildikten sonra psikiyatrik semptomlar genellikle benzodiazepin alırken olduğundan daha azdır. İşlevsellik, kesildikten sonraki 1 yıl içinde önemli ölçüde iyileşir. ⓘ

Fiziksel Bağımlılık, Yoksunluk ve Yoksunluk Sonrası Sendromlar

Diazepam 2 mg ve 5 mg diazepam tabletleri, benzodiazepin yoksunluğu tedavisinde yaygın olarak kullanılır. ⓘ

Tolerans

Benzodiazepinlerin kronik kullanımının ana sorunu tolerans ve bağımlılık gelişimidir. Tolerans, farmakolojik etkinin azalması şeklinde kendini gösterir ve benzodiazepinlerin sedatif, hipnotik, antikonvülsan ve kas gevşetici etkilerine karşı nispeten hızlı bir şekilde gelişir. Anksiyete karşıtı etkilere tolerans daha yavaş gelişir ve dört ila altı aylık sürekli kullanımın ötesinde etkinliğin devam ettiğine dair çok az kanıt vardır. Genel olarak, amnezik etkilere karşı tolerans oluşmaz. Bununla birlikte, benzodiazepinlerin etkinliğini koruduğuna dair bazı kanıtlar ve toleransın sıklıkla meydana geldiğine dair literatürün sistematik bir incelemesinden elde edilen karşıt kanıtlar ve uzun süreli kullanımda anksiyetenin kötüleşebileceğine dair bazı kanıtlar ile anksiyolitik etkilere tolerans konusunda tartışmalar mevcuttur. Benzodiazepinlerin amnezik etkilerine karşı tolerans sorunu da aynı şekilde belirsizdir. Bazı kanıtlar kısmi toleransın geliştiğini ve "hafıza bozukluğunun her dozdan sonraki 90 dakika içinde dar bir pencere ile sınırlı olduğunu" göstermektedir. ⓘ

Benzodiazepinlerin önemli bir dezavantajı, birçok yan etki devam ederken terapötik etkilere toleransın nispeten hızlı gelişmesidir. Hipnotik ve miyorelaksan etkilere günler ila haftalar içinde, antikonvülsan ve anksiyolitik etkilere ise haftalar ila aylar içinde tolerans gelişir. Bu nedenle, benzodiazepinlerin uyku ve anksiyete için uzun süreli etkili tedaviler olması olası değildir. BZD terapötik etkileri toleransla birlikte kaybolurken, depresyon ve dürtüsellik ile yüksek intihar riski genellikle devam eder. Birçok çalışma, uzun süreli benzodiazepinlerin uyku veya anksiyete için plasebodan önemli ölçüde farklı olmadığını doğrulamıştır. Bu durum, hastaların neden zaman içinde dozları artırdığını ve birçoğunun ilkinin etkinliğini kaybetmesinin ardından neden birden fazla benzodiazepin aldığını açıklayabilir. Ayrıca, benzodiazepinin sakinleştirici etkilerine karşı tolerans, beyin sapı depresan etkilerine karşı toleranstan daha hızlı geliştiğinden, istenen etkileri elde etmek için daha fazla benzodiazepin alanlar ani solunum depresyonu, hipotansiyon veya ölüm yaşayabilir. Anksiyete bozukluğu ve TSSB olan hastaların çoğunda semptomlar en az birkaç ay boyunca devam eder, bu da terapötik etkilere toleransı onlar için ayrı bir sorun haline getirir ve daha etkili uzun süreli tedaviye (örn. psikoterapi, serotonerjik antidepresanlar) ihtiyaç duyulmasını gerektirir. ⓘ

Yoksunluk belirtileri ve yönetimi

Klordiazepoksit 5 mg kapsül, benzodiazepin yoksunluğu için bazen diazepama alternatif olarak kullanılır. Diazepam gibi uzun bir eliminasyon yarı ömrüne ve uzun etkili aktif metabolitlere sahiptir. ⓘ

Benzodiazepinlerin kesilmesi veya dozun aniden azaltılması, nispeten kısa bir tedavi sürecinden (iki ila dört hafta) sonra bile, iki grup semptomla sonuçlanabilir: geri dönüş ve yoksunluk. Geri dönüş semptomları, hastanın tedavi edildiği semptomların geri dönmesi ancak eskisinden daha kötü olmasıdır. Yoksunluk belirtileri ise benzodiazepin kesildiğinde ortaya çıkan yeni belirtilerdir. Bunlar fiziksel bağımlılığın ana belirtileridir. ⓘ

Benzodiazepinlerden yoksunluğun en sık görülen belirtileri uykusuzluk, mide sorunları, titreme, ajitasyon, korku ve kas spazmlarıdır. Daha seyrek görülen etkiler ise sinirlilik, terleme, depersonalizasyon, derealizasyon, uyaranlara karşı aşırı duyarlılık, depresyon, intihar davranışı, psikoz, nöbetler ve deliryum tremensdir. Şiddetli semptomlar genellikle ani veya aşırı hızlı yoksunluğun bir sonucu olarak ortaya çıkar. Ani yoksunluk tehlikeli olabilir ve uyarıcı nörotransmitter glutamatın aşırı seviyelerinin bir sonucu olarak sinir hücrelerinde hasara ve hatta ölüme neden olan eksitotoksisiteye yol açabilir. Artan glutamaterjik aktivitenin, benzodiazepinlerden kaynaklanan kronik GABAerjik inhibisyona karşı telafi edici bir mekanizmanın parçası olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, kademeli bir azaltma rejimi önerilmektedir. ⓘ

Semptomlar dozajın kademeli olarak azaltılması sırasında da ortaya çıkabilir, ancak tipik olarak daha az şiddetlidir ve benzodiazepinlerin kesilmesinden sonra aylarca uzun süreli yoksunluk sendromunun bir parçası olarak devam edebilir. Hastaların yaklaşık %10'u aylarca veya bazı durumlarda bir yıl veya daha uzun süre devam edebilen kayda değer bir uzun süreli yoksunluk sendromu yaşar. Uzun süreli semptomlar, yoksunluğun ilk birkaç ayında görülen semptomlara benzeme eğilimindedir ancak genellikle sub-akut şiddet düzeyindedir. Bu tür belirtiler zaman içinde giderek azalır ve sonunda tamamen kaybolur. ⓘ

Benzodiazepinler hastalar ve doktorlar arasında şiddetli ve travmatik bir yoksunluğa neden oldukları için bir üne sahiptir; ancak bu büyük ölçüde yoksunluk sürecinin kötü yönetilmesinden kaynaklanmaktadır. Benzodiazepinlerden aşırı hızlı çekilme, çekilme sendromunun şiddetini ve başarısızlık oranını artırır. Kişiye özel yavaş ve kademeli bir geri çekilme ve eğer endike ise psikolojik destek, geri çekilmeyi yönetmenin en etkili yoludur. Yoksunluğun tamamlanması için gereken süreye ilişkin görüşler dört hafta ile birkaç yıl arasında değişmektedir. Altı aydan kısa bir hedef önerilmiştir, ancak benzodiazepinin dozu ve türü, reçete edilme nedenleri, yaşam tarzı, kişilik, çevresel stresler ve mevcut destek miktarı gibi faktörler nedeniyle, geri çekilmek için bir yıl veya daha fazla süre gerekebilir. ⓘ

Yoksunluk en iyi fiziksel olarak bağımlı hastayı eşdeğer dozda diazepama transfer ederek yönetilir çünkü diazepam tüm benzodiazepinler arasında en uzun yarılanma ömrüne sahiptir, uzun etkili aktif metabolitlere metabolize olur ve daha küçük dozlar için dörde bölünebilen düşük potensli tabletler halinde mevcuttur. Diğer bir avantajı da, daha da küçük azaltmalara olanak tanıyan sıvı formda mevcut olmasıdır. Uzun yarılanma ömrüne ve uzun etkili aktif metabolitlere sahip olan klordiazepoksit de alternatif olarak kullanılabilir. ⓘ

Benzodiazepinler ile çapraz toleranslı olduklarından ve bağımlılığı tetikleyebildiklerinden benzodiazepin yoksunluğu sırasında benzodiazepin olmayan ilaçlar kontrendikedir. Alkol de benzodiazepinlerle çapraz toleranslıdır ve daha toksiktir; bu nedenle bir bağımlılığın diğeriyle yer değiştirmesini önlemek için dikkatli olunmalıdır. Yoksunluk sırasında, florokinolon bazlı antibiyotiklerden mümkünse kaçınılmalıdır; benzodiazepinleri bağlanma bölgelerinden uzaklaştırırlar ve GABA işlevini azaltırlar ve bu nedenle yoksunluk semptomlarını şiddetlendirebilirler. Benzodiazepin yoksunluğu (veya diğer MSS depresan yoksunluk durumları) için antipsikotikler, özellikle klozapin, olanzapin veya düşük potensli fenotiyazinler, örneğin klorpromazin, nöbet eşiğini düşürdükleri ve yoksunluk etkilerini kötüleştirebilecekleri için önerilmez; kullanılırsa çok dikkatli olunmalıdır. ⓘ

Uzun süreli benzodiazepinlerden çekilme çoğu birey için faydalıdır. Benzodiazepinlerin uzun süreli kullanıcılardan çekilmesi, genel olarak, özellikle yaşlılarda fiziksel ve zihinsel sağlığın iyileşmesine yol açar; bazı uzun süreli kullanıcılar benzodiazepin almaktan fayda görmeye devam ettiklerini bildirseler de, bu yoksunluk etkilerinin bastırılmasının bir sonucu olabilir. ⓘ

Tartışmalı ilişkiler

Benzodiazepinler ile motorlu taşıt kazaları ve kırığa yol açan düşmelerle sonuçlanan psikomotor bozukluk arasındaki iyi bilinen bağlantının ötesinde, 2000'li ve 2010'lu yıllarda yapılan araştırmalar benzodiazepinler (ve Z-ilaçları) ile bunama, kanser, enfeksiyonlar, pankreatit ve solunum yolu hastalıkları alevlenmeleri gibi henüz kanıtlanmamış diğer yan etkiler arasındaki ilişkiyi gündeme getirmiştir. ⓘ

Demans

Bir dizi çalışma, uzun süreli benzodiazepin kullanımı ile nöro-dejeneratif hastalık, özellikle de Alzheimer hastalığı arasında bir ilişki kurmuştur. Uzun süreli benzodiazepin kullanımının, protopatik yanlılık kontrol edildikten sonra bile artmış demans riski ile ilişkili olduğu belirlenmiştir. ⓘ

Enfeksiyonlar

Bazı gözlemsel çalışmalar benzodiazepinler ile pnömoni gibi solunum yolu enfeksiyonları arasında önemli ilişkiler tespit ederken, diğerleri tespit etmemiştir. Farmakolojik olarak ilişkili Z-İlaçları ile ilgili pazarlama öncesi randomize kontrollü çalışmaların büyük bir meta-analizi, enfeksiyon riskinde de küçük bir artış olduğunu göstermektedir. Benzodiazepinlerin GABA-A reseptörleri üzerindeki etkisinden kaynaklanan bir immün yetmezlik etkisi hayvan çalışmalarından varsayılmıştır. ⓘ

Kanser

Gözlemsel çalışmaların meta-analizi, benzodiazepin kullanımı ile kanser arasında bir ilişki belirlemiştir, ancak farklı ajanlar ve farklı kanserler arasındaki risk önemli ölçüde değişmiştir. Deneysel temel bilim kanıtları açısından, çeşitli benzodiazepinler için karsinojenetik ve genotoksisite verilerinin analizi, az sayıda benzodiazepin için küçük bir karsinojenez olasılığı olduğunu göstermiştir. ⓘ

Pankreatit

Benzodiazepinler (ve Z-İlaçları) ile pankreas iltihabı arasında bir bağlantı olduğunu öne süren kanıtlar çok seyrektir ve Tayvan'da yapılan birkaç gözlemsel çalışmayla sınırlıdır. Yukarıdaki diğer tartışmalı ilişkilerde olduğu gibi bu bulgulara da karıştırma eleştirisi uygulanabilir. Bu ilişkiyi doğrulamak için biyolojik olarak makul bir mekanizmanın yanı sıra diğer popülasyonlardan daha iyi tasarlanmış araştırmalara ihtiyaç vardır. ⓘ

Aşırı doz

Benzodiazepinler, öncülleri olan barbitüratlara göre aşırı dozda çok daha güvenli olmalarına rağmen, yine de aşırı dozda sorunlara neden olabilirler. Tek başlarına alındıklarında nadiren aşırı dozda ciddi komplikasyonlara neden olurlar; İngiltere'deki istatistikler benzodiazepinlerin tek bir ilaçtan zehirlenerek gerçekleşen tüm ölümlerin %3,8'inden sorumlu olduğunu göstermiştir. Ancak bu ilaçların alkol, opiyatlar veya trisiklik antidepresanlarla kombine edilmesi toksisiteyi belirgin şekilde artırır. Yaşlılar benzodiazepinlerin yan etkilerine karşı daha hassastır ve uzun süreli kullanımlarında bile zehirlenme meydana gelebilir. Çeşitli benzodiazepinlerin toksisiteleri farklıdır; temazepam aşırı dozda ve diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında en toksik görünmektedir. Benzodiazepin doz aşımının belirtileri arasında; uyuşukluk, konuşma bozukluğu, nistagmus, hipotansiyon, ataksi, koma, solunum depresyonu ve kardiyorespiratuar arrest sayılabilir. ⓘ

Benzodiazepinler için flumazenil (Anexate) adlı bir geri döndürücü ajan mevcuttur. Antidot olarak kullanımı, yüksek resedasyon ve nöbet riski nedeniyle rutin olarak önerilmemektedir. Çift kör, plasebo kontrollü 326 kişilik bir çalışmada, 4 kişide ciddi advers olaylar görülmüş ve %61'i flumazenil kullanımını takiben resedasyona uğramıştır. Kullanımı için çok sayıda kontrendikasyon mevcuttur. Uzun süreli benzodiazepin kullanım öyküsü olanlarda, nöbet eşiğini düşüren veya aritmiye neden olabilecek bir madde almış olanlarda ve anormal yaşamsal belirtileri olanlarda kontrendikedir. Bir çalışmada, benzodiazepin aşırı dozuyla başvuran kişilerin yalnızca %10'unun flumazenil ile tedavi için uygun adaylar olduğu bulunmuştur. ⓘ

Sol: ABD'de benzodiazepinleri içeren yıllık aşırı doz ölümleri. Ortada: Üstteki çizgi, ABD'de opioidleri de içeren benzodiazepin ölümlerinin sayısını temsil etmektedir. Alttaki çizgi opioid içermeyen benzodiazepin ölümlerini temsil etmektedir. Sağdaki: Benzodiazepin aşırı dozunu takiben kullanımı tartışmalı olan benzodiazepin flumazenilin kimyasal yapısı. ⓘ

Etkileşimler

Benzodiazepinlerin belirli ilaçlarla farklı etkileşimleri olabilir. Metabolizma yollarına bağlı olarak benzodiazepinler kabaca iki gruba ayrılabilir. En büyük grup sitokrom P450 (CYP450) enzimleri tarafından metabolize edilen ve diğer ilaçlarla etkileşim için önemli potansiyele sahip olanlardan oluşur. Diğer grup ise lorazepam, oksazepam ve temazepam gibi glukuronidasyon yoluyla metabolize olan ve genel olarak çok az ilaç etkileşimi olan ilaçlardan oluşmaktadır. ⓘ

Oral kontraseptifler, bazı antibiyotikler, antidepresanlar ve antifungal ajanlar dahil olmak üzere birçok ilaç karaciğerdeki sitokrom enzimlerini inhibe eder. CYP450 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin eliminasyon hızını azaltarak muhtemelen aşırı ilaç birikimine ve yan etkilerin artmasına neden olurlar. Buna karşılık, sarı kantaron, antibiyotik rifampisin ve antikonvülsanlar karbamazepin ve fenitoin gibi sitokrom P450 enzimlerini indükleyen ilaçlar, birçok benzodiazepinin eliminasyonunu hızlandırır ve etkilerini azaltır. Benzodiazepinlerin alkol, opioidler ve diğer merkezi sinir sistemi depresanlarıyla birlikte alınması etkilerini güçlendirir. Bu durum genellikle sedasyonun artmasına, motor koordinasyonun bozulmasına, solunumun baskılanmasına ve ölümcül olma potansiyeline sahip diğer yan etkilere neden olur. Antasitler bazı benzodiazepinlerin emilimini yavaşlatabilir; ancak bu etki marjinal ve tutarsızdır. ⓘ

Farmakoloji

Farmakodinamik

(α1)₂(β2)₂(γ2) GABA_A reseptör kompleksinin, reseptörü oluşturan beş protein alt birimini, merkezdeki klorür (Cl-) iyon kanalı gözeneğini, α1 ve β2 arayüzlerindeki iki GABA aktif bağlanma bölgesini ve α1 ve γ2 arayüzlerindeki benzodiazepin (BZD) allosterik bağlanma bölgesini gösteren şematik diyagramı. ⓘ

Benzodiazepinler, nöronların uyarılabilirliğini azaltmak için endojen kimyasal olan GABA'nın etkinliğini artırarak çalışır. Bu, nöronlar arasındaki iletişimi azaltır ve bu nedenle beynin birçok işlevi üzerinde sakinleştirici bir etkiye sahiptir. ⓘ

GABA, GABA_A reseptörüne bağlanarak nöronların uyarılabilirliğini kontrol eder. GABA_A reseptörü, nöronlar arasındaki sinapslarda bulunan bir protein kompleksidir. Tüm GABAA reseptörleri, nöronal hücre zarları boyunca klorür iyonlarını ileten bir iyon kanalı ve nörotransmitter gama-aminobütirik asit (G_ABA) için iki bağlanma bölgesi içerirken, GABAA reseptör komplekslerinin bir alt kümesi ayrıca benzodiazepinler için tek bir bağlanma bölgesi içerir. Benzodiazepinlerin bu reseptör kompleksine bağlanması G_ABA'nın bağlanmasını değiştirmez. Ligand bağlanmasını artıran diğer pozitif allosterik modülatörlerin aksine, benzodiazepin bağlanması, GABA zaten reseptörüne bağlıyken nöronal hücre zarı boyunca klorür iyonlarının toplam iletimini artırarak pozitif bir allosterik modülatör görevi görür. Bu artan klorür iyonu akışı nöronun membran potansiyelini hiperpolarize eder. Sonuç olarak, dinlenme potansiyeli ile eşik potansiyeli arasındaki fark artar ve ateşleme olasılığı azalır. Farklı GABAA reseptör alt tipleri beynin farklı bölgelerinde farklı dağılımlara sahiptir ve bu nedenle farklı nöronal devreleri kontrol eder. Bu nedenle, farklı GAB_AA reseptör alt tiplerinin benzodiazepinler tarafından aktivasyonu farklı farmakolojik etkilere yol açabilir. Benzodiazepinlerin etki mekanizması açısından, benzerlikleri onları anksiyolitik veya hipnotik gibi ayrı kategorilere ayırmak için çok büyüktür. Örneğin, düşük dozlarda uygulanan bir hipnotik anksiyete giderici etkiler yaratırken, daha yüksek dozlarda anti-anksiyete ilacı olarak pazarlanan bir benzodiazepin uykuya neden olur. ⓘ

Benzodiazepinleri de bağlayan GAB_AA reseptörlerinin alt kümesi benzodiazepin reseptörleri (BzR) olarak adlandırılır. GAB_AA reseptörü, en yaygın olanları iki α, iki β ve bir γ (α₂β₂γ1) olmak üzere beş alt birimden oluşan bir heteromerdir. Her bir alt birim için birçok alt tip mevcuttur (α1-6, β1-3 ve γ1-3). Alt ünite alt tiplerinin farklı kombinasyonlarından oluşan G_ABAA reseptörleri farklı özelliklere, beyinde farklı dağılımlara ve farmakolojik ve klinik etkilere göre farklı aktivitelere sahiptir. Benzodiazepinler, G_ABAA reseptörü üzerindeki α ve γ alt birimlerinin ara yüzeyine bağlanır. Bağlanma ayrıca alfa alt birimlerinin bir histidin amino asit kalıntısı içermesini gerektirir (yani α₁, α₂, α₃ ve α₅ içeren G_ABAA reseptörleri). Bu nedenle benzodiazepinler, histidin kalıntısı yerine arginin içeren α₄ ve α₆ alt birimlerini içeren G_ABAA reseptörlerine afinite göstermezler. Benzodiazepin reseptörüne bağlandıktan sonra, benzodiazepin ligandı benzodiazepin reseptörünü G_ABA nörotransmitterine daha büyük bir afiniteye sahip olduğu bir konformasyona kilitler. Bu, ilişkili klorür iyon kanalının açılma sıklığını artırır ve ilişkili nöronun membranını hiperpolarize eder. Mevcut GABA'nın inhibitör etkisi güçlenerek sedatif ve anksiyolitik etkilere yol açar. Örneğin, α₁'de yüksek aktiviteye sahip ligandlar daha güçlü hipnotik etkilerle ilişkilendirilirken, α₂ ve/veya α₃ alt birimlerini içeren GABAA reseptörleri için daha yüksek afiniteye sahip olanlar iyi anti-anksiyete aktivitesine sahiptir. ⓘ

Benzodiazepin sınıfı ilaçlar da periferik benzodiazepin reseptörleri ile etkileşime girer. Periferik benzodiazepin reseptörleri, periferik sinir sistemi dokularında, glial hücrelerde ve daha az ölçüde merkezi sinir sisteminde bulunur. Bu periferik reseptörler yapısal olarak G_ABAA reseptörleri ile ilişkili veya bağlantılı değildir. Bağışıklık sistemini modüle ederler ve vücudun yaralanmaya verdiği tepkide rol oynarlar. Benzodiazepinler ayrıca zayıf adenozin geri alım inhibitörleri olarak da işlev görür. _Antikonvülsan, anksiyolitik ve kas gevşetici etkilerinin bazılarının kısmen bu etkiden kaynaklanabileceği öne sürülmüştür. Benzodiazepinlerin periferde bağlanma bölgeleri vardır, ancak kas tonusu üzerindeki etkilerine bu periferik reseptörler aracılık etmez. Benzodiazepinler için periferik bağlanma bölgeleri immün hücrelerde ve gastrointestinal sistemde mevcuttur. ⓘ

Farmakokinetik

Benzodiazepin	Yarılanma Ömrü (aralık, saat)	Başlangıç Hızı ⓘ
Alprazolam	6–15	Orta seviye
Flunitrazepam	18-26	Hızlı
Klordiazepoksit	10–30	Orta seviye
Klonazepam	19–60	Yavaş
Diazepam	20–80	Hızlı
Lorazepam	10–20	Orta seviye
Midazolam	1.5-2.5	Hızlı
Oksazepam	5–10	Yavaş
Prazepam	50–200	Yavaş

Bir benzodiazepin, eliminasyon yarı ömrüne veya vücudun dozun yarısını elimine etmesi için geçen süreye göre üç gruptan birine yerleştirilebilir. Bazı benzodiazepinlerin diazepam ve klordiazepoksit gibi uzun etkili aktif metabolitleri vardır ve bunlar desmetildiazepama metabolize olur. Desmetildiazepamın yarı ömrü 36-200 saat, flurazepamın ana aktif metaboliti olan desalkilflurazepamın yarı ömrü ise 40-250 saattir. Bu uzun etkili metabolitler kısmi agonistlerdir.

• Kısa etkili bileşiklerin ortalama yarılanma ömrü 1-12 saattir. Yatmadan önce alındıklarında çok az kalıntı etkileri vardır, kesildiğinde rebound uykusuzluk ortaya çıkabilir ve uzun süreli kullanımda ertesi gün rebound anksiyete gibi gündüz yoksunluk semptomlarına neden olabilirler. Örnekler brotizolam, midazolam ve triazolamdır.
• Orta etkili bileşiklerin ortalama yarılanma ömrü 12-40 saattir. Hipnotik olarak kullanıldıklarında günün ilk yarısında bazı kalıntı etkilere sahip olabilirler. Bununla birlikte, orta etkili benzodiazepinlerin kesilmesinden sonra uykusuzluğun geri dönmesi, uzun etkili benzodiazepinlere göre daha yaygındır. Örnekler alprazolam, estazolam, flunitrazepam, klonazepam, lormetazepam, lorazepam, nitrazepam ve temazepamdır.
• Uzun etkili bileşiklerin yarı ömrü 40-250 saattir. Yaşlılarda ve ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan bireylerde birikme riski vardır, ancak geri tepme etkilerinin ve yoksunluğun şiddeti daha düşüktür. Örnekler diazepam, klorazepat, klordiazepoksit ve flurazepamdır. ⓘ

Kimya

Sol: 1,4-benzodiazepin halka sistemi. Sağ: 5-fenil-1H-benzo[e] [1,4]diazepin-2(3H)-on, diazepam (7-kloro-1-metil ikameli) gibi en yaygın benzodiazepin ilaçlarının çoğunun iskeletini oluşturur. ⓘ

GABAA reseptörü üzerindeki benzodiazepin bağlanma bölgesinin farmakofor modeli. Beyaz çubuklar benzodiazepin diazepamın karbon atomlarını, yeşil ise benzodiazepin olmayan CGS-9896'nın karbon atomlarını temsil etmektedir. Kırmızı ve mavi çubuklar her iki yapıda da bulunan oksijen ve nitrojen atomlarıdır. H1 ve H2/A3 olarak etiketlenen kırmızı küreler sırasıyla reseptördeki hidrojen bağı bağışlayan ve kabul eden bölgelerdir; L1, L2 ve L3 ise lipofilik bağlanma bölgelerini göstermektedir. ⓘ

Benzodiazepinler benzer bir kimyasal yapıya sahiptir ve insanlardaki etkileri esas olarak belirli bir tür nörotransmitter reseptörü olan GABA_A reseptörünün allosterik modifikasyonu ile ortaya çıkar ve bu da bu inhibitör kanalların genel iletkenliğini artırır; bu da benzodiazepinlerin çeşitli terapötik etkilerinin yanı sıra yan etkilerine de neden olur. Daha az önemli diğer etki şekilleri de bilinmektedir. ⓘ

Benzodiazepin terimi, benzen ve diazepin halka sistemleri arasında bir füzyon olan heterosiklik halka sisteminin kimyasal adıdır (sağdaki şekle bakınız). Hantzsch-Widman isimlendirmesine göre, bir diazepin iki azot atomu, beş karbon atomu ve mümkün olan maksimum kümülatif çift bağ sayısına sahip bir heterosikldir. "Benzo" öneki, diazepin halkası üzerine kaynaşmış benzen halkasını gösterir. ⓘ

Benzodiazepin ilaçlar sübstitüe 1,4-benzodiazepinlerdir, ancak kimyasal terim yararlı farmakolojik özelliklere sahip olmayan diğer birçok bileşiği ifade edebilir. Farklı benzodiazepin ilaçları bu merkezi yapıya bağlı farklı yan gruplara sahiptir. Farklı yan gruplar molekülün GABA_A reseptörüne bağlanmasını etkiler ve böylece farmakolojik özellikleri modüle eder. Farmakolojik olarak aktif "klasik" benzodiazepin ilaçların çoğu 5-fenil-1H-benzo[e] [1,4]diazepin-2(3H)-on alt yapısını içerir (sağdaki şekle bakınız). Benzodiazepinlerin yapısal olarak protein ters dönüşlerini taklit ettiği bulunmuştur, bu da birçok durumda biyolojik aktivitelerini sağlar. ⓘ

Nonbenzodiazepinler de GABA_A reseptörü üzerindeki benzodiazepin bağlanma bölgesine bağlanır ve benzer farmakolojik özelliklere sahiptir. Nonbenzodiazepinler tanım gereği benzodiazepinlerle yapısal olarak ilişkili olmamakla birlikte, her iki ilaç sınıfı da ortak bir reseptör bölgesine bağlanmalarını açıklayan ortak bir farmakofora sahiptir (sağ alttaki şekle bakınız). ⓘ

Türler

• 2-keto bileşikleri:

klorazepat, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam ve diğerleri

• 3-hidroksi bileşikleri:

lorazepam, lormetazepam, oksazepam, temazepam

• 7-nitro bileşikleri:

klonazepam, flunitrazepam, nimetazepam, nitrazepam

• Triazolo bileşikleri:

adinazolam, alprazolam, estazolam, triazolam

• İmidazo bileşikleri:

climazolam, loprazolam, midazolam

• 1,5-benzodiazepinler:

klobazam ⓘ

Tarih

İlk benzodiazepin olan klordiazepoksidin moleküler yapısı. Hoffmann-La Roche tarafından 1960 yılından itibaren Librium markasıyla pazarlanmıştır. ⓘ

İlk benzodiazepin olan klordiazepoksit (Librium), 1955 yılında Leo Sternbach tarafından Hoffmann-La Roche'da sakinleştiricilerin geliştirilmesi üzerine çalışırken sentezlendi. Başlangıçta hazırlanan bileşiklerin farmakolojik özellikleri hayal kırıklığı yarattı ve Sternbach projeyi terk etti. İki yıl sonra, Nisan 1957'de, iş arkadaşı Earl Reeder laboratuvarda bahar temizliği yaparken durdurulan projeden arta kalan "güzel kristalli" bir bileşik fark etti. Daha sonra klordiazepoksit olarak adlandırılan bu bileşik, Sternbach'ın başka konulara odaklanması nedeniyle 1955 yılında test edilmemişti. Farmakoloji sonuçlarının olumsuz olmasını bekleyen ve kimya ile ilgili bulguları yayınlamayı uman araştırmacılar, bileşiği standart bir hayvan testleri bataryasına gönderdiler. Bileşik çok güçlü yatıştırıcı, antikonvülsan ve kas gevşetici etkiler gösterdi. Bu etkileyici klinik bulgular, 1960 yılında Librium markası altında tüm dünyada hızla piyasaya sürülmesine yol açtı. Klordiazepoksidin ardından diazepam 1963 yılında Hoffmann-La Roche tarafından Valium markası altında piyasaya sürüldü ve bir süre için bu ikisi ticari açıdan en başarılı ilaçlar oldu. Benzodiazepinlerin piyasaya sürülmesi barbitüratların reçetelenmesinde bir azalmaya yol açmış ve 1970'lere gelindiğinde bu ilaçlar sedatif ve hipnotik kullanımlar için büyük ölçüde eski ilaçların yerini almıştır. ⓘ

Yeni ilaç grubu başlangıçta tıp mesleği tarafından iyimserlikle karşılandı, ancak yavaş yavaş endişeler ortaya çıktı; özellikle bağımlılık riski 1980'lerde belirgin hale geldi. Benzodiazepinler, Birleşik Krallık'ta ilaç üreticilerine karşı açılan ve üreticilerin bağımlılık potansiyelini bildiği ancak bu bilgiyi doktorlardan kasıtlı olarak sakladığını iddia eden 14.000 hasta ve 1.800 hukuk firmasının dahil olduğu en büyük toplu davadan sorumlu olmaları açısından benzersiz bir geçmişe sahiptir. Aynı zamanda, 117 pratisyen hekim ve 50 sağlık otoritesi, bağımlılık ve yoksunluğun zararlı etkileri nedeniyle zararlarını tazmin etmek için hastalar tarafından dava edildi. Bu durum bazı doktorların hastalarından imzalı bir onay formu talep etmelerine ve benzodiazepinlerle tedaviye başlamadan önce tüm hastaların bağımlılık ve yoksunluk riskleri konusunda yeterince uyarılmalarını tavsiye etmelerine yol açtı. İlaç üreticilerine karşı açılan dava hiçbir zaman karara bağlanamadı; adli yardım geri çekilmişti ve bilirkişi olan danışman psikiyatristlerin çıkar çatışması içinde olduklarına dair iddialar vardı. Dava 30 milyon sterlinlik bir maliyetle düştü ve gelecekteki davalar için adli yardım yoluyla daha ihtiyatlı finansman sağlanmasına yol açtı. Bu durum, daha az sayıda davanın finanse edilmesinden kaynaklanan yüksek maliyet ve davayı kaybeden her bir kişi için artan masraflar nedeniyle gelecekteki toplu davaların başarılı olma olasılığını azalttı. ⓘ

Her ne kadar anksiyolitik özelliklere sahip antidepresanlar piyasaya sürülmüş ve benzodiazepinlerin olumsuz etkileri konusunda farkındalık artmış olsa da, kısa süreli anksiyete giderme amaçlı reçeteler önemli ölçüde azalmamıştır. Uykusuzluk tedavisi için benzodiazepinler artık zolpidem, zaleplon ve eszopiklon içeren nonbenzodiazepinlerden daha az popülerdir. Nonbenzodiazepinler moleküler olarak farklıdır, ancak yine de aynı benzodiazepin reseptörleri üzerinde çalışırlar ve benzer yatıştırıcı etkiler üretirler. ⓘ

Benzodiazepinler bitki örneklerinde ve 1940'lardan kalma bir insan beyni de dahil olmak üzere sentetik kaynaklara maruz kalmamış hayvanların beyin örneklerinde tespit edilmiştir. Ancak bu bileşiklerin mikroplar tarafından mı yoksa bitki ve hayvanların kendileri tarafından mı biyosentezlendiği belirsizdir. Mikrobiyal bir biyosentetik yol önerilmiştir. ⓘ

Toplum ve kültür

Yasal statü

Amerika Birleşik Devletleri'nde benzodiazepinler, piyasada bulunmasalar bile (örneğin nitrazepam ve bromazepam) Federal Kontrollü Maddeler Yasası kapsamında Çizelge IV ilaçlarıdır. Flunitrazepam bazı eyaletlerde daha sıkı düzenlemelere tabidir ve temazepam reçeteleri bazı eyaletlerde özel olarak kodlanmış pedler gerektirir. ⓘ

Kanada'da benzodiazepinlerin bulundurulması kişisel kullanım için yasaldır. Tüm benzodiazepinler, Kontrollü İlaçlar ve Maddeler Yasası kapsamında Çizelge IV maddeleri olarak kategorize edilir. 2000 yılından bu yana benzodiazepinler hedef maddeler olarak sınıflandırılmaktadır, bu da özellikle eczacıların kayıtlarını etkileyen ek düzenlemelerin mevcut olduğu anlamına gelmektedir. Yaklaşık 2014 yılından bu yana, Health Canada, Kanada Tabipler Birliği ve eyalet Doktorlar ve Cerrahlar Kolejleri, özellikle yaşlılar için benzodiazepinlerin reçetelenmesine yönelik giderek daha katı kılavuzlar yayınlamaktadır (örneğin, British Columbia Doktorlar ve Cerrahlar Koleji). Bu kılavuzların çoğu halka açık değildir. ⓘ

Birleşik Krallık'ta benzodiazepinler C Sınıfı kontrollü ilaçlardır ve bulundurma için maksimum 7 yıl hapis cezası, sınırsız para cezası veya her ikisi, başkalarına benzodiazepin tedarik etme için maksimum 14 yıl hapis cezası, sınırsız para cezası veya her ikisi birden uygulanmaktadır. ⓘ

Hollanda'da, Ekim 1993'ten bu yana, 20 mg'dan az temazepam içeren formülasyonlar da dahil olmak üzere benzodiazepinlerin tümü Afyon Kanunu'nun 2. Listesinde yer almaktadır. Tüm benzodiazepinlerin bulundurulması için bir reçete gereklidir. İlacın 20 mg veya daha fazlasını içeren temazepam formülasyonları Liste 1'e yerleştirilmiştir, bu nedenle doktorların Liste 1 formatında reçete yazmaları gerekmektedir. ⓘ

Doğu Asya ve Güneydoğu Asya'da temazepam ve nimetazepam genellikle ağır bir şekilde kontrol edilmekte ve kısıtlanmaktadır. Bazı ülkelerde triazolam, flunitrazepam, flutoprazepam ve midazolam da belirli derecelerde kısıtlanmakta veya kontrol edilmektedir. Hong Kong'da tüm benzodiazepinler Hong Kong'un 134. Bölüm Tehlikeli İlaçlar Yönetmeliği'nin 1. Çizelgesi kapsamında düzenlenmektedir. Daha önce sadece brotizolam, flunitrazepam ve triazolam tehlikeli ilaçlar olarak sınıflandırılıyordu. ⓘ

Uluslararası alanda benzodiazepinler, Psikotrop Maddeler Sözleşmesi kapsamında bir Çizelge III ilacı olan flunitrazepam dışında, Çizelge IV kontrollü ilaçlar olarak kategorize edilmektedir. ⓘ

Eğlence amaçlı kullanım

Xanax (alprazolam) 2 mg tri-score tabletler ⓘ

Benzodiazepinler başlıca bağımlılık yapıcı maddeler olarak kabul edilmektedir. Tıbbi olmayan benzodiazepin kullanımı çoğunlukla diğer maddeleri kullanan bireylerle, yani çoklu madde kullanımı yapan kişilerle sınırlıdır. Uluslararası alanda, benzodiazepinler, Psikotrop Maddeler Sözleşmesi kapsamında bir Çizelge III ilacı olan flunitrazepam dışında, INCB tarafından Çizelge IV kontrollü ilaçlar olarak kategorize edilmektedir. Ülkelere göre ilaç sınıflandırmasında bazı farklılıklar mevcuttur; örneğin Birleşik Krallık'ta midazolam ve temazepam III. ⓘ

İngiliz yasaları temazepamın (ancak midazolamın değil) güvenli gözetim altında saklanmasını gerektirmektedir. Güvenli saklama gereklilikleri, temazepam stoğu tutan eczacıların ve doktorların bunu güvenli bir şekilde sabitlenmiş çift kilitli çelik güvenlik dolaplarında saklamasını ve temazepam için ayrı girişler içeren ve düzeltme sıvısı kullanılmadan mürekkeple yazılmış olması gereken yazılı bir kayıt tutmasını sağlar (Birleşik Krallık'ta temazepam için yazılı bir kayıt gerekli değildir). Son kullanma tarihi geçmiş stokların imhası, belirlenmiş bir denetçi (yerel bir uyuşturucu uygulama polis memuru veya sağlık otoritesinden bir yetkili) tarafından görülmelidir. Benzodiazepin kullanımı ara sıra yüksek dozlarda aşırı dozdan kronik ve kompulsif yüksek dozda ilaç kullanımına kadar değişmektedir. ⓘ

Benzodiazepinler yaygın olarak çoklu uyuşturucu kullanıcıları tarafından eğlence amaçlı kullanılmaktadır. Benzodiazepin de kullanan çoklu uyuşturucu kullanıcıları arasında ölüm oranı daha yüksektir. Ağır alkol kullanımı da çoklu uyuşturucu kullanıcıları arasında ölüm oranını artırmaktadır. Benzodiazepinlere karşı bağımlılık ve tolerans, genellikle dozaj artışıyla birlikte, uyuşturucuyu kötüye kullananlar arasında hızla gelişebilir; yoksunluk sendromu üç hafta kadar kısa bir süre sürekli kullanımdan sonra ortaya çıkabilir. Uzun süreli kullanım hem fiziksel hem de psikolojik bağımlılığa ve depresyon, anksiyete (genellikle panik atak noktasına kadar) ve agorafobi gibi ciddi yoksunluk semptomlarına neden olma potansiyeline sahiptir. Benzodiazepinler ve özellikle temazepam bazen intravenöz olarak kullanılır, bu da yanlış veya steril olmayan bir şekilde yapılırsa apse, selülit, tromboflebit, arteriyel ponksiyon, derin ven trombozu ve kangren gibi tıbbi komplikasyonlara yol açabilir. Şırınga ve iğnelerin bu amaçla paylaşılması hepatit, HIV ve diğer hastalıkların bulaşma olasılığını da gündeme getirmektedir. Benzodiazepinler ayrıca intranazal olarak da kötüye kullanılmakta ve bu da ek sağlık sonuçlarına yol açabilmektedir. Benzodiazepin bağımlılığı tespit edildiğinde, bir klinisyen kademeli bir azaltma programına başlamadan önce hastayı genellikle eşdeğer dozda diazepama dönüştürür. ⓘ

1999-2005 yılları arasında Avustralya polisinin tutuklular üzerinde yaptığı bir araştırmada, kendi bildirdiği benzodiazepin kullanıcılarının, kullanmayan tutuklulara göre tam zamanlı çalışma ihtimalinin daha düşük olduğu ve devletten yardım alma, metamfetamin veya eroin kullanma ve tutuklanma veya hapsedilme ihtimalinin daha yüksek olduğu yönünde ön bulgular rapor edilmiştir. Benzodiazepinler bazen suç amacıyla da kullanılmaktadır; uyuşturucu destekli tecavüz veya soygun vakalarında mağduru etkisiz hale getirmeye yaramaktadır. ⓘ

Genel olarak, anekdot niteliğindeki kanıtlar temazepamın psikolojik olarak en fazla alışkanlık yaratan (bağımlılık yapan) benzodiazepin olabileceğini göstermektedir. Tıbbi olmayan temazepam kullanımı dünyanın bazı bölgelerinde, özellikle Avrupa ve Avustralya'da salgın boyutlarına ulaşmıştır ve birçok Güneydoğu Asya ülkesinde önemli bir bağımlılık yapıcı maddedir. Bu durum, çeşitli ülkelerin yetkililerinin temazepamı daha kısıtlayıcı bir yasal statü altına almalarına yol açmıştır. İsveç gibi bazı ülkeler ilacı tamamen yasaklamıştır. Temazepam ayrıca, diğer birçok benzodiazepine kıyasla tıbbi olmayan kullanıma daha uygun hale getiren belirli farmakokinetik emilim, dağılım, eliminasyon ve klirens özelliklerine sahiptir. ⓘ

Veterinerlikte kullanım

Benzodiazepinler veterinerlik pratiğinde çeşitli hastalık ve durumların tedavisinde kullanılmaktadır. İnsanlarda olduğu gibi, nöbetlerin, status epileptikusun ve tetanozun ilk basamak tedavisinde ve epilepside (özellikle kedilerde) idame tedavisi olarak kullanılırlar. Anksiyolitik ve sedatif etkileri nedeniyle küçük ve büyük hayvanlarda (atlar, domuzlar, sığırlar ve egzotik ve vahşi hayvanlar dahil), ameliyat öncesi ilaç olarak, anestezi indüksiyonu için ve anesteziye yardımcı olarak yaygın şekilde kullanılırlar. ⓘ